两年前的一天，住在意大利瓦雷泽附近的一位名叫玛丽娜的年轻女子正在和邻居们聊天，突然她捂着胸口倒在了地上。周围的人都慌了。但在看似漫长的几秒钟后，她身体剧烈抽搐，然后玛丽娜醒了。她感到震惊，但安然无恙。
对于当地医院的医生来说，诊断很容易：玛丽娜患有室颤，这是一种可能致命的心肌阻塞。经过快速检查后，她恢复了正常生活。但这并非奇迹：玛丽娜之所以幸存下来，是因为她知道自己心脏有缺陷，并采取了必要的预防措施。
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事实上，几年前，她的两个姐妹死于一种罕见的遗传性疾病，称为应激诱发性多形性室性心动过速（VTSIP）。患有这种疾病的人随时都有发生颤动的风险，尤其是在身体或情绪压力之后。诸如心电图之类的标准检查通常无法揭示病情，但基因检测可以。
“VTSIP是由一种名为Ryr-2的基因突变引起的，该基因调节心脏的电活动，”意大利帕维亚毛格里基金会的心脏病专家西尔维娅·普里奥里说，她大约在三年前与同事一起发现了这种基因改变。当医生对玛丽娜的DNA进行基因检测时，他们发现她携带了该基因的缺陷形式。“她发生心脏病的风险很高，”普里奥里说——在她的一生中“大约为70%”。
因此，在任何危及生命的症状出现之前，玛丽娜和另一位检测结果呈阳性的姐妹在胸部植入了微型自动除颤器。当玛丽娜在邻居面前心脏颤动时，这种救生装置能够启动器官。救护车和常规除颤器可能来不及赶到。
了解你的基因，拯救你的生命
玛丽娜的故事是一个极端的例子，说明基因检测如何改变了生死。但像玛丽娜一样，世界各地成百上千的人正在利用基因检测来检测和改变各种疾病的进程。例如，遗传性血色素沉着症，或“铁病”，会导致铁在许多器官中缓慢积累。在高加索人中，它影响大约300人中的1人，导致他们在40或50岁之后出现肝损伤、糖尿病和阳痿。基因检测可以在儿童或年轻人出现症状之前发现该疾病，然后定期放血可以预防这种情况的后果。
预测性基因检测的使用仍然局限于少数相对罕见且高度遗传的疾病。但是这种情况即将改变：学术和公司实验室的科学家们正在不知疲倦地挖掘人类DNA，以寻找使个体易患常见疾病的基因变异，包括阿尔茨海默氏症、癌症、心血管疾病、糖尿病和中风。今天，医生使用一些通用的参数（如胆固醇水平、血压和吸烟数量）来计算我们的疾病风险概况，而明天他们可能会考虑我们复杂且个性化的基因风险模式。
法国诺贝尔奖得主让·多塞特首先看到了基因检测的预测价值。“[...]医学在其历史上，首先是治疗性的，然后是预防性的，最后是预测性的，而今天顺序颠倒了：最初是预测性的，然后是预防性的，最后，只有在绝望的时候，才是治疗性的，”他写道。在 20 世纪 60 年代，多塞特发现了 HLA 抗原，即白细胞表面的分子，这些分子是免疫反应所必需的。相同的抗原决定了移植的器官是否会被排斥，这也解释了为什么通常很难找到匹配的：有许多基因决定的 HLA “风味”。
多塞特发现，某些 HLA 风味通常与炎症性和自身免疫性疾病有关，例如青少年糖尿病或类风湿性关节炎（见图表）。例如，携带一种名为 B27 的 HLA 版本的人中，有五分之一会患上强直性脊柱炎，这是一种椎骨炎症性疾病。随后对双胞胎和家庭的研究表明，几乎所有常见疾病都具有很强的遗传成分——从糖尿病、哮喘、高血压和癌症到许多精神疾病，包括抑郁症、精神分裂症和自闭症。
犯罪团伙
遗传学家区分了单基因疾病（其中单个基因作为绝对的主宰）和多因素疾病。后者是“基因犯罪团伙”（通常是数十个基因）以及环境变量（如饮食和吸烟习惯）以及感染或接触有毒物质的影响造成的。
数千种已知的单基因疾病，如囊性纤维化、肌营养不良和色素性视网膜炎，是由单个缺陷基因引起的，并按照孟德尔遗传学的经典定律以可预测的方式遗传。单基因疾病的检测（如果有的话）会给出明确的结果：携带不良基因副本的人通常会表现出症状。
但大多数常见疾病都是多因素的。个体的基因变异可能会使某人易感，但它们既不是引起这种疾病的必要条件，也不是充分条件。例如，有糖尿病遗传倾向的人，有一天受影响的统计几率会增加，但他们也很有可能健康长寿。另一方面，没有任何明显倾向的人可能会出乎意料地成为糖尿病患者。因此，多因素疾病的基因检测仅提供估计的风险；它们永远不会表明该疾病是否会实际发展。
探测基因组雷区
在过去的十年中，由于人类基因组计划的进展和技术的改进，科学家们开始从遗传和环境因素的纠缠中提取出许多多因素疾病的原因。“研究人员已经开发出越来越有效的方法来精确定位基因组中的显着变异，”位于新泽西州普林斯顿的 Orchid 公司首席执行官戴尔·R·普福斯特说，该公司专门从事基因多样性分析。
双胞胎研究揭示了许多关于遗传性疾病的信息。 |
多年来，遗传学家一直使用多态标记（个体之间差异极大的 DNA 区域）作为基因组沿线的路标。例如，使用一种称为连锁的方法，研究人员可以寻找在一个家庭中患病个体中常见而在其健康亲属中不常见的标记。由于染色体中彼此靠近的 DNA 区域通常会一起遗传，因此预计疾病基因位于这些标记附近。
“近年来，基因组中标记的密度显着增加，从而可以进行更准确的分析，”普福斯特解释道。研究人员已经确定了数百个基因变异，这些变异会使携带者容易患上常见疾病。例如，一种编码血管紧张素原（一种重要的血压调节剂）的基因的特殊形式，由 35% 的高加索人携带，使高血压和心脏病发作的风险增加三倍。好消息是，同样的变异使得这些人对低钠饮食和一类称为 ACE 抑制剂的抗高血压药物形式的预防措施更加敏感。
但是，基因研究的革命可能很快就会让旧的标记寻找退休金。个体之间的大多数基因差异是 DNA 的单个“字母”发生变化的结果，科学家将这些变化称为单核苷酸多态性，或 SNP。利用新技术，研究人员可以专注于与特定疾病相关的 SNP，并在几分钟内分析数千个变异（请参阅下周本故事的第二部分，了解有关此主题的更多信息）。在不久的将来，您的医生将像今天筛查您的胆固醇水平一样轻松地测试您的基因图谱。
回飞镖效应
预测性测试的真正用途是什么？遗传学家说，这取决于情况。当测试警告存在严重且明确的疾病风险，并且最重要的是，当存在真正预防疾病的可能性时，该测试才有用，就像玛丽娜的例子一样。但是，当没有对策时，相同的信息会适得其反。仅仅了解到可能发生或不发生疾病可能会导致我们生活中不必要的焦虑和限制。更糟糕的是，此类测试的结果可能会给雇主或保险公司提供新的歧视理由。
回飞镖效应：基因检测的结果可能会适得其反，产生比有用信息更多的担忧。 |
今天，只有少数基因检测可以避免这种回飞镖效应。其中包括对具有强烈家族病史的人进行某些癌症的易感性测试。例如，对BRCA1和BRCA2或MLH1和MSH2基因的分析揭示了患乳腺癌和卵巢癌或结直肠癌的高风险。在这两种情况下，都存在预防选择。另一种针对多发性内分泌肿瘤（MEN）（一种罕见的甲状腺癌）的易感性测试特别有用：在一种名为Ret的基因中发生突变的人（实际上保证他们会患上 MEN）可以在癌症发生之前切除他们的甲状腺。
但是，并非所有易感性测试都如此成功。以阿尔茨海默氏症的测试为例。1993 年，经过多年的艰难工作，研究人员发现，携带脂肪转运蛋白载脂蛋白 E 基因 ApoE(4) 变体的人患阿尔茨海默氏症的风险是 10 倍。然而，当人们清楚地了解到，多达 70% 的携带 ApoE 变体的人永远不会患上该疾病时，人们对这一发现的兴奋感逐渐消退。这又是回飞镖效应：大约 15% 的高加索人携带“不良”的 ApoE(4) 版本，但在有效的预防措施出现之前，他们几乎不需要知道这一点。因此，欧洲和美国的专家组的指南建议，ApoE 检测应用于确认受影响个体的疾病，而不是作为健康人群的预测性测试。
更笼统地说，专家一致认为，预测性测试的实用性取决于有效预防的可能性。最有可能的是，将来会使用药物、疫苗或基因疗法和干细胞移植来预防越来越多的疾病。当这种情况发生时，许多现在无用甚至危险的预测性测试将成为帮助我们确保健康的有力工具。
在本故事的第二部分
从下周一，2002 年 2 月 25 日开始，可在 www.sciam.com 上获取