对于大多数人来说，缩写 NASH 不会引起任何注意。但是 NASH，即非酒精性脂肪性肝炎，正悄然出现在数百万美国人的肝脏中。NASH 的特点是肝脏中不健康脂肪和疤痕组织的积累，正在全球范围内悄然蔓延成流行病。
到 2020 年，NASH 预计将超过丙型肝炎，成为美国肝移植的主要原因。该疾病注定要获得这一可疑的荣誉，因为肥胖症和 2 型糖尿病（NASH 的主要风险因素）的惊人增加，恰逢丙型肝炎的治疗方法有了显著改善。
尽管 NASH 患病率很高，但其默默无闻并不令人惊讶：它在大多数人身上不会引起明显的症状，没有简单的检测方法可以发现它，也没有批准用于治疗它的药物。
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未来五年内，这种情况可能会改变。患者群体已经相当庞大，而且，除非生活方式发生巨大变化，否则它将继续增长。NASH 药物每年的收入可能高达 80 亿美元——这个数字正引起大小公司的关注。如今，该领域拥有大量的药物研发管线，其中大部分是小分子药物，它们提供了多种方法来解决 NASH 的三个主要特征：脂肪积累、炎症和肝脏纤维化。
肝脏专家认为，要逆转疾病的进程，需要多种药物联合使用。这种情况促使过去两年围绕 NASH 达成了一系列交易，诸如艾尔建、百时美施贵宝和吉利德科学等公司都在构建互补性产品组合。
但是，即使制药开发商兴趣浓厚，研发管线快速推进，也有理由保持谨慎。到目前为止，该领域仅看到了中期临床试验的数据——结果从令人鼓舞到令人困惑再到令人失望不等。而且，在研究人员找到更简单的方法来诊断 NASH 并检测纤维化是否正在改善之前，设计能够明确“是”或“否”药物疗效的临床试验将非常棘手。
隐匿的损害
杜克大学肝病专家 Manal Abdelmalek 解释说：“这是一个沉默的过程，很像高血压或糖尿病。” 但与高血压或糖尿病不同，医生可以在常规检查中使用廉价且简单的测试来检测高血压或糖尿病，NASH 很难诊断。大多数肝脏有疤痕的人没有表现出症状，而且目前还没有简单的生物标志物可以通过常规血液检查检测出来。唯一可靠的纤维化测量方法是肝活检。
此外，该疾病进展缓慢——历时数年甚至数十年——研究人员尚未弄清楚何时脂肪肝患者有发展为定义 NASH 的炎症和纤维化的风险。
这种微妙、缓慢的过程始于肝脏中脂肪的积聚，这种情况称为非酒精性脂肪肝疾病 (NAFLD)，因为它不是由饮酒引起的。根据美国疾病控制与预防中心的数据，高达 20% 的美国人口患有 NAFLD，当脂肪占肝脏的 5% 以上时就会发生 NAFLD。
对于许多人来说，脂肪肝永远不会成为真正的问题。正如 Abdelmalek 指出的那样，“如果你只是单纯的脂肪肝，你可能会带着你的脂肪肝生活和死亡，而永远不会知道它。” 但该人群中的一部分人——估计约为 1600 万人——将继续发展为 NASH 的明显炎症和疤痕。
在 100 万至 300 万 NASH 患者中，会发展为肝硬化，即疤痕使肝脏僵硬到无法正常运作的程度。从那时起，结果可能是可怕的：肝功能衰竭、肝移植或肝癌。
目前，医生只能建议改变生活方式——更好的饮食、更多的锻炼、更少的饮酒——来阻止或逆转对肝脏的损害，肝脏具有惊人的再生健康细胞的能力。不幸的是，研究一次又一次地表明，人们无法坚持更健康的生活方式，肝脏专家希望能够提供治疗。由于肥胖、糖尿病患者通常在肝移植名单上排名靠后，因此对药物的需求更加迫切。
但 NASH 治疗之路布满荆棘。“该疾病的流行病学描述得不是特别清楚，”百时美施贵宝公司纤维化研发管线负责人 Mike Burgess 说。研究人员仍然不知道 NAFLD 的进展速度，也不知道为什么一些脂肪肝患者会发展为炎症和疤痕，以及特定人群是否更容易发展为肝硬化。
尽管研究人员对什么会起作用有一些理论，其中一些理论来自其他纤维化疾病，但他们的想法仍需要在临床中得到验证。“脂肪肝疾病的挑战在于，靶点仍然没有得到很好的表征，该疾病非常异质，通路复杂，动物模型不能很好地表征人类表型，”杜克大学的 Abdelmalek 说。
领先地位
尽管如此，制药公司仍在全力推进一系列 NASH 治疗方法。研发管线中最受关注的药物是 Intercept Pharmaceuticals 的奥贝胆酸，该药物在 2014 年因一项 II 期研究结果发表在《柳叶刀》杂志上而成为头条新闻。
所谓的 FLINT 研究由美国国立卫生研究院资助和运行，是当时规模最大的一项研究，该研究使用肝活检来比较 NASH 患者用药前后的纤维化情况。该研究还查看了血液中广泛的标志物，以评估该药物是否对疾病的根本驱动因素产生影响。
在接受奥贝胆酸治疗的 110 人中，45% 的人的“NAFLD 评分”（衡量肝脏细胞的脂肪、炎症和肿胀的指标）显着改善，而肝脏疤痕没有恶化。相比之下，在接受安慰剂治疗的 109 人中，只有 21% 的人有所改善。
这些结果使 Intercept 能够启动奥贝胆酸的 III 期研究。由于 NASH 人群的异质性，该试验将非常庞大：目标是招募 2500 人，其中大多数人患有 2 期或 3 期肝纤维化，这意味着他们有明显的疤痕，但尚未被认为是肝硬化。
该研究的启动对于该领域的研究人员至关重要，该研究定义了美国食品药品监督管理局 (FDA) 在批准药物之前希望看到的患者改善情况。在与 FDA 合作制定可接受的试验设计方面，Intercept 为其他公司在将其自身的 NASH 药物推向临床阶段时树立了蓝图。
诺华新适应症发现部门转化医学负责人 Lloyd Klickstein 指出，对于没有已批准药物的疾病，“制定清晰的计划，以便在典型的成本下，在有限的时间内完成 III 期项目，这一点非常重要。” “如果无法完成一个项目，那么启动该项目就没有意义。”
行业对监管批准途径的信心促成了近期一系列 NASH 相关资产的许可和收购。加州大学圣地亚哥分校 NAFLD 转化研究部门主任 Rohit Loomba 设计了许多 NASH 治疗的临床研究，他注意到在 FLINT 试验结果发表后，该领域的兴趣几乎立即爆发。“突然之间，我们从 5 家公司增加到 15 家，现在我们有 50 家公司，”他说。
近期值得注意的交易包括百时美施贵宝公司选择购买 Promedior，以及吉利德收购 Nimbus Therapeutics 的乙酰辅酶 A 羧化酶 (ACC) 变构抑制剂家族，乙酰辅酶 A 羧化酶是脂肪酸合成中的关键酶。上个月，艾尔建通过一天内收购两家公司（Tobira Therapeutics 和 Akarna Therapeutics）而高调进军 NASH 领域。
收购方的入门价格很高。例如，艾尔建同意支付高达 17 亿美元（是 Tobira 市值的 19 倍）的价格来收购 cenicriviroc，该药物阻断两种免疫调节受体 CCR2 和 CCR5，并准备进行 III 期研究。
吉利德与 Nimbus 达成的协议同样价值不菲，该协议带来了刚刚开始 II 期研究的 ACC 抑制剂。“我们收到了四个关于 ACC 项目的报价，”Nimbus 首席执行官 Don Nicholson 说。他补充说，吉利德的出价不是最高的，但该公司现有的 NASH 研发管线和在驾驭联合疗法方面的经验使其最具吸引力。
主干搜索
除了确定 NASH 作为热门治疗领域的命运外，FLINT 数据还有助于使法尼酯 X 受体 (FXR) 成为当今的药物靶点。除了 Intercept 的奥贝胆酸外，来自多家公司（包括吉利德、诺华和 Enanta Pharmaceuticals）的 FXR 激动剂也已处于早期到中期研究阶段。
NASH 药物通常分为两类：解决驱动疾病的脂肪或炎症的分子，以及解决它们引起的损伤（即疤痕和细胞死亡）的分子。
FXR 已成为一个有吸引力的靶点，因为它参与调节复杂疾病的多种促成因素：胆汁酸的合成和转运、肝脏和肠道中脂质的分解以及葡萄糖水平的维持。
奥贝胆酸是 FXR 天然配体之一、胆汁酸鹅脱氧胆酸的类似物。接近我们身体产生的胆汁酸使奥贝胆酸具有活性，但也带来了不利因素：胆汁酸不仅与一种受体结合并将其打开，而且这种混杂性也带来了副作用的可能性。
事实上，在奥贝胆酸的研究中已经出现了两种副作用，奥贝胆酸已被批准用于治疗另一种肝病。许多接受奥贝胆酸治疗的人经历了瘙痒，大多数人可以通过其他药物或暂停服用奥贝胆酸来控制这种副作用。对于服务于往往有其他健康问题的患者群体的药物来说，更令人担忧的是 LDL 或“坏”胆固醇的升高。
尽管可以通过将奥贝胆酸与他汀类药物联合使用来降低胆固醇，但竞争对手看到了合成更安全、更有效的非胆汁酸化合物的机会。此外，奥贝胆酸的第二项试验（涉及日本 NASH 患者）并未显示出 FLINT 研究中看到的疗效。竞争对手认为，更有效的化合物可以提高 FXR 激动剂的抗纤维化作用。
吉利德公司临床研究执行副总裁 John McHutchison 说：“在许多方面，这种分子都远非理想。” 吉利德公司有一种 FXR 激动剂正在进行 II 期研究。
显而易见的改进领域是 FXR 激动剂的效力和选择性。FXR 对于药物化学家来说是一个直接的靶点：公司已经很容易地开发出针对其他核受体的有效化合物，所有这些核受体都具有天然配体。
例如，最新进入临床阶段的化合物 Enanta 的 EDP-305 的效力是奥贝胆酸的 20 倍。Enanta 首席执行官 Jay Luly 说，他公司的化学家已经研制出下一代化合物，这些化合物对 FXR 的结合亲和力是 Intercept 分子的 10,000 倍。
Akarna 公司仅在 18 个月前成立，但在艾尔建上个月收购该公司时，它已经发现了一类对 FXR 具有高选择性的新型 FXR 激动剂。该公司的先导分子 AKN-083 预计将于 2017 年初进入临床阶段。
Intercept 的首席执行官 Mark Pruzanski 非常清楚他的公司的主导化合物成为众矢之的。他反驳了竞争对手关于奥贝胆酸的效力和选择性限制的主张，并指出，一些非胆汁酸 FXR 激动剂已经在其他疾病的早期临床研究中失败。Intercept 将在 2019 年之前不会获得其 III 期研究的第一组数据。
超越 FXR
许多公司正在追求 FXR 激动剂，因为他们相信，如果其抗纤维化作用足够有效，它们可以成为 NASH 治疗的基石疗法。但药物研发管线中也充满了通过不同机制发挥作用的药物——其中许多药物是从其他疾病中再利用的。
肝脏专家一致认为，他们将需要多种治疗选择来服务于多样化的人群。“不同的患者可能通过不同的途径患上 NASH，例如不同的遗传易感性或环境暴露，”圣路易斯大学肝脏中心的 Brent Tetri 说。“我不认为我们会获得一种适用于所有人的重磅药物。”
考虑到这一点，NASH 领域的大型企业正在组建药物组合，希望成为潜在利润丰厚的市场的领导者。
McHutchison 是一位肝脏专家，他于 2010 年从杜克大学来到吉利德公司，他帮助制定了一项 NASH 战略，旨在解决该疾病的多种症状和驱动因素——即纤维化、炎症以及葡萄糖和脂质代谢。“我认为，针对所有导致该疾病的成分将比仅仅关注其中一个成分要成功得多，”McHutchison 说。
六年后的今天，吉利德公司有四种不同类型的药物正在临床试验中。除了早期的 FXR 激动剂外，该公司还有 simtuzumab，一种正在 II 期研究中的单克隆抗体，试图通过抑制蛋白质 LOXL2 来阻止纤维化；GS-4997，一种旨在通过阻断蛋白激酶 ASK1 来减少炎症和纤维化的小分子；以及 GS-0976，一种 ACC 变构抑制剂，可防止脂肪酸合成。
百时美施贵宝公司在过去两年中采取了不同的策略，通过内部研究和包括收购 Galecto Biotech 和 Promedior 的选择权在内的交易，构建了更广泛的抗纤维化产品组合。它还与加州生物医学研究所合作。
该公司的想法是，其纤维化资产虽然最初是为其他疾病定位的，但可能与 NASH 相关。
“作为社区，我们仍然不清楚的事情之一是纤维化在多大程度上是通用的，”BMS 的 Burgess 说。换句话说，研究人员仍然不知道治疗肺组织疤痕的药物是否也可以治疗肝脏疤痕。“我们有理由相信应该是这样的，”他说，并指出 BMS 现在正在考虑如何将 Promedior 的特发性肺纤维化治疗方法用于 NASH。
艾尔建上个月成为 NASH 竞赛中的最新参与者，通过收购 Tobira 和 Akarna 两家公司，一举收购了整个研发管线。“我们正在为这种疾病树立一个重要的里程碑，”艾尔建首席执行官 Brent Saunders 在宣布交易后的电话会议上说。
接下来的试验
随着 NASH 研发管线变得越来越拥挤，研究人员正在寻求更好的方法来测量该疾病的标志性纤维化。目前，只有通过活检才能可靠地检测出肝纤维化的程度，临床试验中的患者需要在治疗前后忍受活检程序，以评估药物的疗效。
“我们正在讨论将一根大针穿过你的侧腹，插入你的肝脏，并在治疗前后采集你的肝脏组织样本，”Intercept 的 Pruzanski 指出。对于患者来说，活检令人不快且有风险；对于进行试验的公司来说，活检既昂贵又耗时。
肝活检是衡量纤维化的一种不完美的方法。肝脏疤痕分布不均匀，这意味着样本中看到的纤维化程度取决于针头插入的位置。为了解释这种自然变异性，诸如 Intercept 的奥贝胆酸 III 期研究等临床试验需要规模庞大。
如果没有简单的方法来可靠地检测肝脏脂肪和纤维化，那么任何上市的药物的使用都可能会受到限制。“即使我们有治疗 NASH 的有效疗法，但现实情况是，许多患者仍然会因从未被发现而患上肝硬化或晚期纤维化来找我们，”肝脏专家 Tetri 说。
加州大学圣地亚哥分校的 Loomba 在过去 15 年中，已成为评估如何使用影像学工具和其他技术来诊断和治疗 NASH 的领导者。在他的众多努力中，Loomba 研究了使用 MRI 来测量肝脏脂肪——他现在希望证明可以用更便宜的超声技术来取代 MRI——以及使用影像学来研究肝脏硬度的方法。
研究人员仍然需要研究如何在现实世界中使用 NASH 药物。如果该行业开发出一种真正逆转该疾病的药物，那么问题将是，“你是持续服用一年或两年然后停止？还是永远服用？”吉利德的 McHutchison 问道。“我们最近一直在内部讨论这个问题，并且必须考虑这两种选择，并设计解决这两种选择的试验。”
关于这个问题的观点各不相同。一些参与者确信，除非饮食和锻炼发生重大变化以防止脂肪继续在肝脏中积累，否则人们将需要长期接受治疗，就像糖尿病药物一样。Intercept 的 Pruzanski 说，治疗方法可能取决于药物在可持续逆转疾病进程方面的有效性。
但一些肝脏专家认为，有了正确的工具来测量 NASH 的标志物，就有可能在有限的时间内进行治疗，然后监测变化。例如，加州大学圣地亚哥分校的 Loomba 相信，医生最终将能够使用血液检查和影像学工具来了解患者对治疗的反应，从而可能允许早期疾病患者接受急性治疗而不是慢性治疗。
最终，每个人都同意，治疗 NASH 是一项正在进行的工作——尽管进展迅速。“我每两个月都在学习新事物，”Loomba 说。“我对自己说，‘哦，我以前那样想真是太傻了。’”