美国的研究人员发现了一种可以结合并重新溶解眼睛中错误折叠的蛋白质的分子。这种分子是一种甾醇，它显示出作为非手术治疗白内障的潜力——含有该分子的滴眼液能够部分逆转小鼠的白内障，并恢复分离的人类晶状体的一些透明度。
目前，患上白内障的人必须进行手术才能摘除白内障，从而恢复视力。虽然这在发达国家相对简单，但领导这项研究的旧金山加州大学（UCSF）的杰森·盖斯特维基说：“世界上大约有1亿人因缺乏手术机会而因白内障失明。真正需要的是一种具有良好保质期且只需最少培训的局部治疗方法。”
白内障是由眼睛晶状体中受损的晶状体蛋白引起的。这些蛋白质最初是可溶且透明的，但它们永远不会被替换，并且随着时间的推移会发生错误折叠，形成不透明、不溶的团块，这些团块非常稳定。盖斯特维基解释说：“如果我们能找到一种小分子，可以结合晶状体蛋白的可溶性天然折叠形式，那么这种相互作用的自由能将使这种形式更加稳定……我们基本上可以逆转该蛋白质的老化过程。”
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热点筛选
但是到目前为止，筛选靶向这些蛋白质的药物一直很困难。盖斯特维基说：“晶状体蛋白没有酶功能，它们只是结构性的，因此所有寻找与它们结合的分子的经典方法都行不通。” 为了克服这个问题，该小组开发了一种新的高通量筛选技术，该技术涉及测量不同分子对患病、错误折叠的 α- 和 β-晶状体蛋白的熔解温度的影响。由于错误折叠的形式更耐热，因此熔解温度降低表明它们已恢复到天然状态。
他们的筛选识别出少数几种分子（主要是甾醇），这些分子能够降低晶状体蛋白的熔解温度。最有希望的是 5-胆甾烯-3β,25-二醇，它可以将其降低 2°C。包括核磁共振实验在内的进一步测试表明，它与 α- 和 β-晶状体蛋白形成二聚体的界面结合。该团队认为，这可以稳定蛋白质，不仅可以防止错误折叠、不溶性形式的形成，还可以实际逆转该过程。
该小组使用滴眼液在患有严重白内障的分离的人眼晶状体和经过基因工程改造以患上白内障的活小鼠上测试了该甾醇。盖斯特维基说：“我们确实在晶状体的透明度和蛋白质溶解度方面看到了非常有希望的改善……尽管并非完全逆转。” 例如，在大多数小鼠中，使用 LOCS III 系统测量的白内障严重程度（该系统将晶状体混浊度按 1 到 5 的等级划分）在两周内仅给予滴剂六次的情况下至少降低了一个等级。盖斯特维基说，目前还无法衡量这对视力的影响，因为小鼠主要依靠嗅觉来“看”世界——下一步将是对狗等能更好地指示的动物进行更多测试。
早期阶段
美国国立卫生研究院研究眼病遗传学的J·菲尔丁·赫吉特曼西克说：“这些都是早期的研究，还有很多工作要做。但展望未来，你可以看到也许在 5 到 10 年内……你可能会开发出一种可以减缓进展甚至逆转早期年龄相关性白内障的药物。” “他们在这里做了一些非常好的工作，他们已经证明他们的活性化合物可以防止变性并溶解淀粉样蛋白原纤维。” 然而，他不相信该甾醇能够逆转非常晚期的白内障。“我怀疑可以使用这些药物来逆转早期聚集阶段，这些阶段基本上是蛋白质聚集体。如果让它们在那里停留几年，它们就会形成共价交联，然后你将无法溶解它们。”
盖斯特维基和他的同事成立了一家衍生公司来开发他们的技术，并希望在未来几年内他们可以开发出一种适用于大型哺乳动物的策略。
赫吉特曼西克说，如果他们能证明他们的化合物有效，那么开发基于滴眼液的治疗方法的前景看起来不错。“这些甾醇可能会相对便宜且可能无毒，”他说。“但他们并非孤军奋战——这是一个竞争日益激烈的领域。”
本文经《化学世界》许可转载。 该文章于2015年11月6日首次发表。