运气不好。真是倒霉。当我们听到一个完全健康的孩子突然死于流感时，我们就会这样想，流感病毒对我们大多数人来说都可以摆脱。但如果这不是运气呢？如果这种致命的感染被证明是，嗯，遗传性的呢？
尽管这听起来很奇怪，但越来越多的研究支持这一观点。其中大部分研究是由洛克菲勒大学的儿科免疫学家和遗传学家让-洛朗·卡萨诺瓦领导的。卡萨诺瓦想解开那些流感的悲剧案例，在这些案例中，一个没有明显潜在疾病的孩子最终住进了重症监护室。他对其他一些感染也同样感兴趣，这些感染对我们大多数人来说完全可以存活甚至无害，但却使一些人丧命。
卡萨诺瓦称之为“感染之谜”的例子有很多。例如，单纯疱疹病毒会在很多人身上引起恼人的唇疱疹和生殖器病变，但在极少数情况下，它们会侵入大脑并引发可能致命的脑炎。《白色念珠菌》是一种普遍存在的真菌，通常只对免疫系统较弱的人造成严重危害，然而，一些原本健康的人却反复遭受感染。卡萨诺瓦指出，即使是像肺结核这样可怕的疾病，在结核菌流行的地区，“每个人都会吸入它，但不是每个人都会生病，而且不到百分之一的人会死于肺结核。”他认为，这不可能是命运的捉弄。
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在某些情况下，对特定类型感染（例如，念珠菌）的易感性在家族中遗传。这是卡萨诺瓦的重要线索。他假设我们中的一些人携带遗传突变，无论是遗传的还是自发的，这使我们容易感染特定的病菌，就像某些小麦品种在基因上容易受到特定枯萎病的影响一样。
在过去的二十年中，卡萨诺瓦经常与巴黎内克尔儿童医院的洛朗·阿贝尔以及其他几个实验室合作，已经确定了数十个导致这种易感性的单基因突变。这些突变不会破坏防御系统。相反，卡萨诺瓦解释说，“这些是由先天性免疫缺陷引起的病原体特异性疾病，这些缺陷非常狭窄——有时[涉及]一种病毒，一种细菌。”
在严重流感的情况下，卡萨诺瓦的团队已经确定了三种基因缺陷，这些缺陷会增加易感性，包括两种影响干扰素的缺陷。对于单纯疱疹脑炎，一类突变使携带者容易受到大脑前部的感染。第二种类型导致容易受到后脑的脑炎感染。对于流感，儿童最终会产生抗体保护，以补偿基因缺陷；疱疹也可能是如此。
大多数这些突变都很罕见，但卡萨诺瓦的实验室发现了一种导致肺结核易感性的缺陷，该缺陷存在于欧洲血统人口的六百分之一和人类的千分之一中。最近，卡萨诺瓦和合作者发现，干扰素功能的天生缺陷也在增加对 COVID 的易感性中发挥作用。
总而言之，这些令人惊讶的发现正在创造一种范式转变，改变我们对严重感染的看法。“这项工作表明，我们应该将一部分注意力从病菌转移到宿主或儿童身上，”比利时鲁汶大学医院的儿科免疫学家伊莎贝尔·梅茨说。美国国家过敏和传染病研究所的免疫学家海伦·苏指出，这些发现还扩展了我们对人类免疫系统的理解，特别是对不依赖白细胞的防御系统的理解。我们的抗病菌系统中内置了很大的冗余，因此令人震惊的是，了解对特定病菌的初始保护可能取决于单个基因。
梅茨说，这项研究表明，医生应该在令人困惑的严重感染病例中进行基因检查。结果有时可以指导治疗。例如，卡萨诺瓦和其他人发现了十几个以上破坏身体抵抗非结核分枝杆菌能力的突变，所有这些突变都扰乱了干扰素 γ——一种关键的免疫系统激活剂。卡萨诺瓦说，给这些患者注射这种干扰素“效果非常好”。“这就像糖尿病患者的胰岛素。”
基因分析还可以使医生能够就其他有风险的亲属提供咨询。至关重要的是，家庭可以理解亲人死于感染是因为基因缺陷。“他们得到了答案这一事实是一种巨大的安慰，”苏观察到。