实验性卵巢组织冷冻可能延缓更年期,但专家正在权衡风险

提取、冷冻和再移植产生激素的卵巢组织切片可以推迟更年期,但一些专家表示,这种方法不够有效,或者没有必要

Upside-down hourglass on color background, concept of reverse time

CalypsoArt/Getty Images

潮热、失眠和情绪波动是影响一些经历更年期人群的常见症状。虽然这些症状通常是暂时的且可治疗的,但更年期也会增加患某些慢性疾病的风险,如骨质疏松症和心脏病。现在,少数研究人员和公司正在提出一个大胆的主张:在年轻时采集并冷冻卵巢组织,然后在多年后将其移植回体内,可以恢复激素产生,从而将更年期的到来推迟,可能长达数年。

事实上,更年期的治疗选择很少,这促使一些临床医生提出非常规干预——一种通常用于恢复接受化疗或过早进入更年期的人的生育能力的技术。《美国妇产科杂志》最近的一项建模研究估计,每隔几年重新植入自身冷冻的卵巢组织碎片可以维持导致月经周期的激素波动。如果从40岁以下的人群开始,这可能会将正常更年期的到来推迟数十年。

外部专家对在健康个体中使用这种技术来延缓更年期表示担忧,并质疑首先是否有必要实现这一目标。他们说,降低健康状况风险的潜力被过分夸大了。科学家们还表示,现有的更年期症状治疗方法比这种选择性手术更简单、更安全,这种手术需要从20多岁或30多岁的人身上手术切除组织,冷冻和储存数十年,并进行多次手术植入组织,目的是维持绝经前激素功能。


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尽管如此,该技术的支持者表示,有必要开发新的治疗方案,而且人们已经对此感兴趣。耶鲁大学生殖生物学家、非临床建模研究的资深作者库特鲁克·奥克泰表示,大约有20名“经过仔细筛选”的个体选择在他的诊所储存卵巢组织,以期可能延缓更年期。这些人符合特定健康原因的条件,包括早发性更年期家族史和更年期相关疾病的高风险。其他最初为生育原因储存组织的人也对使用该组织延缓更年期持开放态度。“随着更多证据的出现,可能我们正在为所有人的这些普遍益处而这样做,”奥克泰说。“但最初,我认为我们更具选择性。”

2019年,来自多个国家寻求更年期和生育治疗的100多名女性被添加到等待名单中,以保存她们的卵巢组织以备将来移植,这项服务由当时新成立的爱尔兰ProFaM Health公司提供。监管延误以及疫情此后阻止了该公司招募人员。“这是非常新的;我理解这一点,” ProFaM Health的首席科学官、比利时鲁汶天主教大学的生育研究员克里斯蒂安妮·阿莫林说。阿莫林曾从事动物和人类卵巢冷冻保存工作,在亲眼目睹母亲经历严重的更年期症状后,开始考虑该手术对人类的好处。

维持绝经前激素的产生——卵巢组织移植技术的基础——可能有助于避免一些健康问题。该手术依赖于原始卵泡来产生这些激素。女婴出生时,卵巢原始卵泡中含有固定数量的未成熟卵子。卵巢通常每个月排出一个卵子用于潜在的受精——一生中只使用大约500个卵子,而可用的卵子大约有100万个。“如果你算一下,99.9%都被浪费了,”奥克泰说。“它们是储备。”当原始卵泡开始成熟卵子时,身体会产生雌激素,然后在排卵发生后产生孕酮。无论卵泡是否释放卵子,它们的数量都会随着时间的推移而减少,因为它们会被使用或随着年龄的增长自然退化。当身体整整一年没有月经时,人们就会进入更年期——通常在50岁左右。到更年期时,剩余的卵泡非常少,激素产生也急剧下降。

当某人年龄小于40岁时,这些卵泡可以被提取出来,然后在移植回体内,在那里它们可以释放成熟的卵子,这些卵子可以受精——以及可以预防更年期症状的激素。奥克泰的研究表明,超过40岁,该手术不太可能预防更年期的发生。

该过程包括通过肚脐进行锁孔手术,剥离部分卵巢闪闪发光的珍珠状“皮肤”——一层毫米厚的皮质,其中包含原始卵泡。奥克泰解释说,这“就像剥橙子”。然后将组织切成薄片,在试管中浸泡在防冻剂物质中,并保存在液氮中,在那里等待多年后移植回体内。奥克泰说,组织可以保存多长时间并仍然有效,实际上没有限制。对于那些寻求恢复生育能力的人来说,这个过程最终与那些寻求延缓更年期的人是相同的。然而,为了防止后者群体怀孕的风险,组织可以移植到前臂或腹壁,而不是骨盆,在那里它仍然可以向血液中释放激素,但避免释放可能遇到精子并受精的卵子。该手术还会延长月经期,这很少有人期待更年期的人会欢迎。

自从奥克泰在1999年进行了首次成功的卵巢组织移植以来,该手术已成为即将接受化疗的年轻人的成熟生育选择,化疗会损害卵子并减少卵巢的血液流动。使用该技术已经诞生了200多个婴儿——根据最近的一项回顾,活产成功率约为28%关于该手术对更年期和激素恢复的影响的数据仅限于在接受严重疾病治疗后进行移植的人。移植在健康人中的疗效仍不清楚。

奥克泰说,即使更年期本身不是一种疾病,“它也会带来很多并发症”。例如,围绝经期(更年期之前的几年)“对于一些女性来说可能非常难熬,”哥本哈根大学医院的肿瘤生育专家克斯汀·路易丝·特里德·马克隆说。围绝经期会导致严重影响生活的睡眠问题和潮热——上身突然出现,有时是令人虚弱的热感。英国的一项调查发现,十分之一的人因更年期症状而辞职

更年期人群可能面临患心血管疾病的风险更高,因为雌激素水平(有助于保护心脏)开始下降。雌激素也有助于骨骼健康,这意味着更年期雌激素水平降低会增加骨质疏松症的风险。一些研究发现,早发性更年期(通常定义为在45岁之前发生)与患痴呆症的风险较高之间存在联系。

包括马克隆和她的同事,哥本哈根大学医院的生殖生物学家斯蒂恩·格雷·克里斯滕森在内的许多专家质疑卵巢组织移植的必要性,因为激素替代疗法或HRT已经是一种有效且容易获得的干预措施,可以控制更年期症状。HRT用雌激素贴片或药丸补充激素,通常与孕酮结合使用。这缓解潮热和睡眠障碍等症状,并且强有力的证据表明它有助于预防骨质疏松症。关于其对其他慢性病影响的研究结果好坏参半。一些研究表明,HRT可以帮助降低患心脏病、中风和认知能力下降的风险,而另一些研究表明,它会增加风险或没有影响。

然而,美国生殖医学学会实践委员会主席、宾夕法尼亚大学医学中心的生殖内分泌学家克拉丽莎·格拉西亚说,由于激素替代疗法存在争议的历史,只有一小部分女性接受激素替代疗法。2000年代初妇女健康倡议研究的调查结果表明,HRT可能与乳腺癌、心脏病和中风有关。该研究存在重大局限性但格拉西亚仍然说,“钟摆摆动了,我们停止给女性开这种药。”

卵巢组织移植也会产生激素,并且可能与HRT有相似的风险,但没有足够的数据可以确定。奥克泰说,以这种方式自然产生激素可能比当前疗法中使用的合成激素更有益;他说他的病人告诉他,与使用合成激素时相比,当他们自己的激素在移植后开始起作用时,他们感觉更好,更“像他们自己”。但克里斯滕森说,没有实质性证据支持这种比较。“听起来不错;听起来更好;但我们真的没有数据,”她说。

该手术的成功,无论是对于生育还是更年期,都很大程度上取决于组织的存活率。瑞士伯尔尼大学医院的生殖内分泌学家迈克尔·冯·沃尔夫解释说,这个过程不像典型的移植,后者是将器官连接到现有的血管,他之前发表过对该方法的批评。卵巢组织必须形成新的血管并重建血液供应,这可能需要大约10天。此外,恢复激素产生需要长达数月的时间,冯·沃尔夫说。大约60%的卵泡在组织解冻、移植和重新连接到周围血管期间死亡。从长远来看,该组织在体内平均持续两年半。奥克泰的模型估计,在30岁时切除四分之一卵巢储备的人可能会将更年期延缓约10年。他对更好的移植可以提高未来组织的存活率持乐观态度,但马克隆等其他专家认为,“现在说这个还为时过早。”

年龄也可能是一个障碍。如果一个人在20多岁时切除并冷冻组织,移植将是最有效的。“我很难相信一个25岁、30岁或35岁的女性甚至在考虑更年期,”格拉西亚说。

尽管该手术存在局限性,但通过卵巢组织恢复激素产生的总体想法的势头似乎正在增强。奥克泰的诊所和阿莫林的ProFaM Health正在探索这项手术,其他实验室正在研究使用雷帕霉素等药物通过减缓卵巢衰老过程来延缓更年期。克里斯滕森说,她正在设计另一种版本的卵巢组织移植——一种小型合成装置,可以容纳产生激素的细胞,并可以植入体内。她说,这个研究领域具有“巨大的潜力,因为如此多的女性,[占人口的一半],可以从中受益”。

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