在一个最近的星期五日落时分，医院诊所里熙熙攘攘。“许多病人没有预约就来了，”伦敦大学学院的神经学家莎拉·塔布里齐说。
这不仅仅是典型的节后高峰。塔布里齐怀疑，许多人涌入，是因为上个月听说了亨廷顿病潜在的新疗法的消息。亨廷顿病是一种大脑疾病，会使身体瘫痪， speech 和思维模糊，有时在一个人 30 岁生日后不久就会发生。像其他神经退行性疾病，如肌萎缩侧索硬化症、帕金森病和阿尔茨海默病一样，亨廷顿病也无法治愈。几十年来，生物技术公司已投入数十亿美元用于开发和测试针对这些毁灭性疾病的药物，但最终却引发了一连串的失望。然而，在 12 月，当一家加州公司发布了其小型亨廷顿病研究的初步结果时，一线希望出现了。
这项早期临床试验的结果尚未发表，也未在医学会议上报告。但一些研究人员越来越有信心，认为该药物应该对亨廷顿病以及其他具有明确遗传根源的疾病有效。初步数据显示出足够的希望，说服罗氏公司从加州 Ionis Pharmaceuticals 获得该药物的许可，Ionis Pharmaceuticals 赞助了最近的亨廷顿病试验。这家制药巨头向 Ionis 支付了 4500 万美元，以获得进行进一步研究并与监管机构合作将这种实验性疗法推向市场的权利。
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亨廷顿病是遗传性的——从父母一方获得该基因的副本就能保证一个人会患上这种疾病。每个病例都可以追溯到一个名为HTT的基因内的一串重复的 DNA 代码字母。脑细胞将基因组乱码翻译成流氓蛋白质，这些蛋白质在神经细胞内部做坏事，最终引发症状，如不自主运动。大多数实验性药物都针对细胞的恶行。但是，如果研究人员不确定哪些问题（如果有）实际上驱动了疾病，以及哪些问题在过程中发生得更早或更晚，那么药物设计就会变得棘手。
对于 Ionis 的方法，这些都不重要。有问题的药物试图阻止细胞首先制造突变蛋白质。细胞核中的 DNA 通常由称为核苷酸的扭曲双链分子组成。Ionis 的药物，称为反义寡核苷酸，是单链 DNA 的片段。它通过与称为 RNA 的遗传物质结合，阻止发出制造 Htt 蛋白质的最终指令，从而阻止蛋白质制造过程中的中间步骤。
使用设计 DNA 药物来关闭神经退行性疾病中致病基因的产生的策略已经酝酿了十多年。它由加州大学圣地亚哥分校的神经科学家唐·克利夫兰和神经疾病研究中心主任理查德·史密斯率先开创。克利夫兰是 Ionis 的顾问，他因其反义工作获得了 2018 年 300 万美元的生命科学突破奖，该工作表明，降低突变蛋白质水平可以减缓用于研究亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症的实验动物的疾病进展。
最近由塔布里齐领导的人体试验招募了 46 名早期亨廷顿病患者，他们在英国、德国和加拿大的 9 个地点进行试验。研究人员将反义药物或安慰剂注射到研究参与者的脊髓液中——这是一个 20 分钟的程序，类似于为分娩妇女提供硬膜外麻醉的程序。在亨廷顿病试验中，参与者接受了三个月的注射，每四周注射一次，并在最后一次给药后三到四个月返回实验室进行测试。
尽管过去的啮齿动物和非人灵长类动物研究取得了有希望的结果，但在人体中测试反义策略仍然存在很大的未知数。“我们不知道[这种药物]是否会进入大脑，”塔布里齐说。“我们不知道我们是否能够关闭HTT信息。我们不知道它是否安全。”
在收集了参与者的脊髓液并计算出突变 Htt 的最终测量值后，结果很清楚：反义疗法不仅安全且耐受性良好，而且还减少了目标致病蛋白质。
伦敦大学学院的神经科学家约翰·哈迪是该研究的同事，但未参与该研究，他发现结果完全出乎意料。“给大脑只有 300 毫克的小鼠进行反义疗法当然很好，”他说。“但是给人进行脊髓液注射，并使其扩散到大脑中，达到足以敲低基因表达的程度……”他补充说：“三四年前，我不会期望它能起作用，但它确实起作用了。这可能是一种全新的通用型药物。”
哈迪的部分兴奋来自于反义药物在脊髓性肌萎缩症 (SMA)（一种儿童遗传性神经肌肉疾病）中的近期成功。在分析显示服用该药物的儿童表现出显著的运动改善后，两项 SMA 试验于 2016 年停止，监管机构认为让一些参与者继续服用安慰剂是不道德的。美国食品和药物管理局于当年晚些时候批准了 SMA 药物 nusinersen。
由于反义药物是由同一组核心元素构建的——化学修饰可以稳定核苷酸链并帮助将其输送到细胞内部——因此它们的开发速度比传统的蛋白质靶向疗法更快。“一旦我们确立了基本原则，我们就可以将其应用于下一种药物和再下一种药物，”Ionis 研究高级副总裁弗兰克·贝内特说。“这确实简化了开发过程。”除了亨廷顿病，Ionis 还开始测试针对某些类型的肌萎缩侧索硬化症和阿尔茨海默病的反义疗法——并且更多的试验正在计划中。
最近亨廷顿病的成功“是旅程的第一步，”塔布里齐说。下一步：对数百名患者进行更大规模的试验，以观察降低突变 Htt蛋白是否会减缓疾病的进展，然后在携带突变HTT基因的健康人中进行试验，以观察反义疗法是否可以完全预防亨廷顿病。