在苏黎世大学，Rolf Kümmerli 研究用于阻止致命感染的新药。他每天都在一个堆满了培养皿和细菌瓶的实验室里度过——这正是你期望他做这类工作的地方。但 Kümmerli 走了一条不寻常的道路才来到这个实验室。作为一名研究生，他花了数年时间徒步穿越瑞士阿尔卑斯山，研究蚂蚁的社交生活。只有在他获得了进化生物学博士学位后，他才将注意力转向微生物。
从蚂蚁到抗生素的道路并不像看起来那样迂回曲折。几十年来，科学家们一直在研究合作行为如何在动物社会中进化，例如蚂蚁 colony，其中不育的雌性工蚁抚养蚁后的卵。一个新的科学分支——有时被称为“社会微生物学”——正在揭示，一些管理蚂蚁的相同原理可以解释细菌社会的出现。像蚂蚁一样，微生物生活在复杂的 community 中，它们相互交流以为了更大的利益而合作。这种对社会进化的洞察力提出了一种阻止感染的新策略：科学家们正在探索攻击整个细菌社会的想法，而不是像传统抗生素那样攻击单个细菌。
现在正需要新的策略。细菌已经进化出对抗生素的广泛耐药性，使医生们陷入危机。例如，疾病控制和预防中心估计，美国每年有 23,000 人死于抗生素耐药性感染。结核病和其他病原体的菌株正在出现，它们几乎对所有药物都具有耐药性。“这已经是一个相当严重的问题，”国家过敏和传染病研究所所长安东尼·S·福奇说。“而且我们完全有理由相信情况会变得更糟。”
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应对这场危机的标准反应一直是减缓耐药性的进化并寻找新药来替代那些变得无效的旧药。但这只是一种徒劳的解决方案。细菌正在不断进化出耐药性，除非我们找到不同的方法来对抗它们，否则这种情况将继续下去。“每次我们开发一种新药，它都会失败，”国家癌症研究所的理论生物学家约翰·佩珀说。“所以解决方案是，‘快！再制造一种抗生素！’ 这会有几个月的效果。但现在这已经远远不够了。”
许多具有感染性的细菌物种依靠它们的集体行为使我们生病。社会微生物学家正在寻找机会来破坏它们的社会——例如，通过干扰它们的交流，或阻止它们合作努力以收集营养物质。进化论预测，细菌的集体行为应该是医学的成熟目标。攻击细菌的社交生活可能不是一种完全防进化的策略。但至少，它可能会大大减缓耐药性的进化。
社会微生物学家需要克服很多怀疑。尽管他们提出了详细的理论论证和一些有希望的实验结果，但一些研究人员怀疑他们受进化启发的药物是否能够阻止耐药性的上升。而制药公司，它们通常避开抗生素，尚未准备好将此类药物推过审批渠道并推向市场。
尽管如此，社会微生物学家正受到一些关注。美国国立卫生研究院一直在制定抗生素耐药性研究的计划，调查人员已将细菌的社交生活列为首要任务。如果这项工作取得成功，他们将成功地扭转医学与进化之间的关系。传统上，进化是对抗细菌的敌人，但现在它将成为朋友。
药物耐药性的进化
抗生素耐药性危机由来已久。在 20 世纪中期第一批抗生素问世几年后，医生们就已经发现了一些可以抵抗它们的细菌。当时，人们还不完全清楚发生了什么。当然，今天，科学家们可以探究耐药性进化的所有分子细节。
例如，青霉素通过抓住一种有助于构建细菌细胞壁的蛋白质来杀死细菌。没有这种蛋白质，细菌就会泄漏并死亡。在任何细菌种群中，少数突变体都能够抵抗青霉素。例如，细菌有泵可以将有毒化学物质排出其内部。一种突变微生物可能会产生额外的泵，使其能够快速摆脱青霉素，从而释放其蛋白质来构建其细胞壁。*
通常，这种突变不会给微生物带来任何进化优势。如果患者服用一剂青霉素来清除感染，那么这些额外的泵突然就会产生巨大的影响。没有额外泵的细菌会死亡，而许多突变体设法存活下来。幸存者会繁殖，增加种群中突变体的比例。在随后的几代中，原始突变体的后代可能会进化出更好的防御能力，有时是通过从其他细菌物种中获取基因。
几十年来，新药从开发渠道中涌现的速度足够快，可以取代那些失败的旧药。但现在这条渠道正在枯竭。由于开发新抗生素的费用削减了利润，许多制药公司已经退出了抗生素业务，转而投资于利润更高的癌症或肝炎药物。
随着危机的加深，科学家们渴望一种不会过时的抗生素。有时他们确实找到了他们认为的防进化的药物。例如，1987 年，当时在 NIH 的 Michael Zasloff 发现非洲爪蟾在其皮肤中产生一种强大的抗细菌毒素。Zasloff 和其他研究人员很快发现，两栖动物并不是唯一的毒素制造者。他们观察到的几乎每种动物都会产生小的、带正电荷的蛋白质，这些蛋白质可以杀死细菌——一类被称为抗菌肽的分子。
在期刊评论和新闻报道中，Zasloff 预测细菌不太可能进化出对抗这些药物的耐药性。他指出，动物已经使用抗菌肽杀死细菌数亿年了，但今天的细菌仍然容易受到肽的攻击。2003 年，麦吉尔大学的进化生物学家格雷厄姆·贝尔预测，Zasloff 将被证明是错误的。青霉素和许多其他药物也被发现是在自然界中产生的。但现代医学以巨大的浓度将它们输送给患者——从而产生了巨大的进化压力，推动了耐药突变体的出现。一旦医生开始给患者服用装满抗菌肽的药丸，历史就会重演。
Zasloff 挑战贝尔，看看细菌是否会对 pexiganan 产生耐药性，pexiganan 是他研究得最好的肽之一。贝尔和他当时的研究生加布里埃尔·佩隆培养了一批大肠杆菌，并将其暴露于低剂量的 pexiganan。然后他们取了一些幸存的细菌来建立一个新的菌落，他们将其暴露于更高剂量的药物中。在几周内增加剂量，科学家们观察到细菌进化成对 pexiganan 完全耐药，正如贝尔所预测的那样。
Zasloff 立即承认贝尔是对的。这个实验使他对抗菌肽更加谨慎。“如果某些事情可以在试管中发生，那么它很可能在现实世界中发生，”Zasloff 告诉《自然》杂志。（《大众科学》是自然出版集团的一部分。）
今天，我们不确定这是否真的如此，除非抗菌肽最终被批准用于感染，否则我们不会知道。目前，制药公司正在进行几项临床试验，但在发现抗菌肽 28 年后，还没有一种抗菌肽被批准用于感染。它们是缓慢的审批渠道的受害者。
细菌之间的合作
查尔斯·达尔文可能没有想到细菌会成为他自然选择理论的最佳例证之一。他和当时的其他科学家对微生物的生长方式知之甚少。当他在 1859 年的《物种起源》中提出他的理论时，他转而写了一些他的维多利亚时代同胞所熟悉的特征，比如哺乳动物的皮毛和羽毛的颜色。
达尔文还写到了一些熟悉的自然特征，这些特征最初让他担心他的想法可能是错误的。其中之一是，在许多种类的蚂蚁中，雌性工蚁是不育的。在达尔文的理论中，自然选择源于个体之间为生存和繁殖而进行的竞争。但是，不繁殖的工蚁似乎完全退出了竞争。达尔文写道，它们的存在似乎“实际上对我的整个理论是致命的”。
达尔文怀疑，解决工蚁悖论的办法在于亲缘关系。一个蚂蚁 colony 不仅仅是一堆随机的陌生人。它更像一个大家庭。一群相关的蚂蚁共同繁殖后代可能比它们各自繁殖后代的能力更强。
达尔文关于合作的观点启发了几代进化生物学家进一步探索它们。这就是 Kümmerli 开始他的科学家生涯的方式。例如，他会从不同巢穴的蚂蚁中提取 DNA 序列，以了解它们的亲缘关系如何影响它们彼此的行为。这项研究很吸引人，但也缓慢且有限。当 Kümmerli 越来越接近获得博士学位时，他发现一些进化生物学家正在从社会性动物转向社会性细菌。
“社会性”和“细菌”这两个词可能在大多数人的脑海中并没有紧密地联系在一起，但事实证明，微生物生活在充满对话和合作的亲密 community 中。以铜绿假单胞菌为例，这是一种可能导致严重肺部感染的物种。当其中一种微生物侵入宿主时，它会发出信号分子。其物种的其他成员可以用特殊的受体抓住这些分子。释放和抓住这些分子是细菌说“我在这里——还有人在这里吗？”的一种方式。
如果细菌感觉到它们确实有足够的成员，它们将开始合作建立一个庇护所。它们喷射出粘稠的分子，这些分子长成一个垫子，细菌嵌入其中。这种所谓的生物膜可以粘附在肺部或其他器官的内壁上。细菌深深地藏在生物膜内，免受免疫细胞的攻击。
铜绿假单胞菌也共同努力收集营养物质。例如，细菌在没有铁的情况下无法生长，但人体很难找到铁，因为我们的细胞会吸收铁并将其锁定在血红蛋白和其他分子中。为了获得铁供应，每种微生物都会释放称为铁载体的分子。铁载体可以从我们自己的分子中夺取原子。“它们基本上是偷走了铁，”爱丁堡大学的进化生物学家山姆·布朗说。然后，细菌可以吸收含铁的铁载体并利用铁生长。
这种努力是高度合作的，因为微生物吸收的每种铁载体都可能是由其数百万邻居之一制造的。“一个细胞将付出代价，这将使整个感染受益，而不是那个细胞，”NCI 的佩珀说。进化理论家为这类分子起了一个名字：公共产品。这些分子对公众有利——在这种情况下，细菌 community。它们与私人物品相反，私人物品只对制造它们的单个细菌有益。
公共产品代表着达尔文悖论。从理论上讲，自然选择应该消灭它们。不制造自己的公共产品的突变体仍然可以使用其他人制造的公共产品。这种不平衡应该使搭便车者处于进化优势。一种不制造铁载体的突变体仍然可以获得铁，而无需支付制造铁载体的成本。它应该比合作细菌繁殖得更快，并且变得更常见。然而，在铜绿假单胞菌等物种中占主导地位的是合作者，而不是搭便车者。
在 2000 年代中期，一小群进化生物学家开始将注意力转向这些关于细菌社交生活的有趣问题。爱丁堡大学成为社会微生物学的领先中心，这就是 Kümmerli 在 2007 年去那里的原因。不过，他并没有立即开始进行实验。多年的蚂蚁研究尚未让他为微生物学的艰苦工作做好准备。Kümmerli 和其他有抱负的社会微生物学家不得不学习微生物学艺术。他们学习了如何培养细菌、如何防止它们的菌种被污染、如何操纵它们的基因以及如何进行实验。“学习所有方法花了好几年时间，”Kümmerli 说。“有时我们不被古典微生物学家认真对待。”
最终他们取得了成果。他们开始揭示社会性细菌用来阻止搭便车者的技巧。例如，与布朗合作，Kümmerli 发现假单胞菌不会稳定地产生铁载体。相反，它们会在最初的爆发中突然大量产生铁载体。一旦细菌产生了铁载体供应，它们就可以回收这些分子。它们吸收含铁的铁载体，剥离铁原子，然后将铁载体吐出来。由于铁载体的耐用性，细菌不必消耗大量能量来制造新的铁载体来替代旧的铁载体。因此，回收降低了合作成本。它还有助于减少成为搭便车者的优势。
随着社会微生物学家对细菌社会进化的发现越来越多，他们开始思考是否可以以一种非常实际的方式应用他们的见解：通过寻找新型药物来对抗感染。
临界点
对于进化生物学家来说，今天使用的所有抗生素基本上都是相同的。每一种都攻击细菌的私人物品。如果微生物发生突变以保护自己的私人物品，它将胜过其他无法做到这一点的细菌。社会微生物学揭示了阻止感染的不同目标。“与其针对单个细胞，不如针对它们的公共产品，”佩珀说。
进化论预测，细菌不太可能进化出对针对公共产品的药物的耐药性。例如，想象一下，研究人员要开发一种攻击铁载体的药物。结果，细菌将变得缺乏铁。
现在想象一下，一种单个微生物获得了一种突变，可以保护其铁载体免受药物的侵害。该突变体不会获得任何优势。细菌集体将其所有铁载体释放到宿主体内，分子在那里混合在一起。当微生物吸收含铁的铁载体时，它几乎肯定不是它自己的铁载体之一。结果，突变体无法超过其同伴细菌的繁殖能力。
社会微生物学家首先通过数学方程式和计算机模拟，从抽象的角度提出了这一论点。“我们设计了所有这些理论，并说看，如果你尝试一下，这应该会奏效，”佩珀说。“但是，如果没有人尝试，所有这些努力都是徒劳的。” 这些实验现在正在进行中。例如，最近，Kümmerli、布朗及其同事试用了一种攻击铁载体的药物。之前的研究表明，假单胞菌产生的铁载体像抓取铁一样容易抓取一种叫做镓的金属。研究人员想知道他们是否可以使用镓作为药物来使细菌缺乏铁。
为了找出答案，他们对毛毛虫进行了一项实验。他们用假单胞菌感染了这些昆虫，并让感染在其中一些昆虫中自行发展，这些昆虫都死了。但是，接受镓治疗的受感染毛毛虫都康复了。
在证明镓可以作为抗菌药物之后，科学家们进行了另一项实验，看看细菌是否会对镓产生耐药性。进化论预测它们不应该产生耐药性。“我们在进行实验进化时非常紧张，”Kümmerli 说。他和他的同事非常清楚其他有希望的药物是如何被进化力量摧毁的。“我们只是希望没有进化出现，”他补充道。
在他们的新实验中，科学家们在包含铁的肉汤中培养了假单胞菌。但是铁被束缚在细菌无法吸收的分子中。它们需要使用它们的铁载体将铁从分子中撬出来才能生存。在一组试验中，科学家们将细菌暴露于一些常规抗生素中。起初，这些药物迅速减缓了细菌的生长。但是，暴露 12 天后，细菌变得完全对抗生素耐药。
然后他们再次进行了实验，这次将细菌暴露于镓而不是常规抗生素中。镓大大减缓了细菌的生长。12 天后，细菌对镓的脆弱性与实验开始时一样。该实验符合社会微生物学家的预测。一种针对公共产品的药物阻止了细菌进化出耐药性。
未参与该实验的佩珀认为，镓实验是社会微生物学的一项重大成功。“我认为这正是作为下一步所需要的，”他观察到。“我希望这将成为人们的临界点。”
Kümmerli 希望其他科学家将开始在受感染的小鼠身上测试镓，也许在几年后，会在人体身上测试。此类试验将相对容易进行，因为镓已经在人体中进行了广泛的测试，用于多种医疗用途。
潜在的药物
铁载体只是社会微生物学家正在研究作为潜在药物靶点的众多公共产品之一。例如，一些细菌通过释放毒素使我们生病。但它们只有在种群足够大以至于能够产生强大的冲击力时才会这样做。然后它们释放毒素，导致我们的细胞破裂，溢出细菌可以赖以生存的分子。能够解除毒素武装的药物可能能够在不杀死细菌的情况下使其变得无助。
其他研究人员正在研究细菌彼此发送的信号。他们正在发现可以以各种方式干扰这种通信的分子，例如阻断通常抓住信号分子的受体。如果细菌不能相互交流，那么它们就不能合作。
反社会药物可能比传统抗生素具有另一个优势：它们可能能够缩小其目标范围，而不是一次消灭大量细菌物种。这是因为一个物种制造的公共产品通常只对该物种本身有用。因此，反社会药物可能不太可能在消灭坏细菌的同时消灭好细菌。
然而，尽管这项研究可能很有希望，但一些科学家对反社会药物是否能够避免耐药性持怀疑态度。宾夕法尼亚州立大学的托马斯·伍德和他的同事一直在研究这些化合物中最有希望的几种。他们的结果令人清醒。例如，在对一种干扰细菌信号传导的药物进行的实验中，他们发现突变体可以在不顾药物的情况下生长。换句话说，细菌进化出了一种在没有公共产品的情况下生存的方法。“我并没有绝望，”伍德说。“我只是不认为这一类药物是万能药。”
伍德的结果可能意味着某些公共产品并非真正必不可少。如果是这样，那么基于进化的药物将不得不只针对那些必不可少的药物。
佩珀说，即使反社会药物最终只能减缓耐药性，它们也将是一项重要的进步。“我们正在输掉这场比赛，而且生命危在旦夕，”他宣称。“即使我们只能对我们的对手获得一点优势，那也将挽救许多生命。”
*更正（2015年3月27日）：本段在发布后进行了编辑。原文错误地将细胞壁称为膜。