这种实验性药物具有惊人的力量：它可以降低患者体内突变基因的活性，阻止导致一种极度痛苦的罕见疾病的蛋白质的产生。
一项关键的后期临床试验表明，该药物有效且安全。现在，其背后的生物技术公司 Alnylam 正准备将这种首创的疗法推向市场。
这个消息令患者和科学家都感到兴奋，他们数十年来一直在研究这种抑制不良基因的技术，即 RNA 干扰 (RNAi)。他们已经了解了这种生物学机制的运作方式二十年。但要找出如何安全有效地将 RNAi 疗法输送到正确的细胞却是一个漫长而缓慢的过程。单单 Alnylam 就为此投入了 15 年的时间和超过 10 亿美元的资金。
关于支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保关于塑造当今世界的发现和想法的重大故事的未来。
那么，该公司最近的成功是否预示着能够关闭不良基因的新药将会大量涌现？
也许吧。
RNAi 传递系统仍然非常复杂，而且最有效的技术仍然受到专利保护，这使得初创公司很难进入该领域。其他正在开发的 RNAi 药物仍然存在安全问题：例如，去年 Alnylam 不得不放弃 revusiran，这是一种最先进的药物。该药物并没有减轻一种名为转甲状腺素蛋白淀粉样变性的罕见神经疾病的疼痛，反而加剧了这种疼痛。而且，有几名患者在临床试验中死亡，但目前还不清楚确切原因。Alnylam 的股票在消息发布后暴跌了一半。
多年来，安全问题一直困扰着 RNAi 领域：尽管有可能沉默基因的影响，但早期的工作导致了一些脱靶效应，产生了意想不到的毒性。因此，近年来 RNAi 研究的主要重点一直是药物传递：如何安全地将 RNAi 载荷输送到正确的组织，最大限度地减少对其他身体功能的影响。事实证明，这具有挑战性。虽然它目前在肝脏疾病中有效，但该领域仍然需要验证 RNAi 是否可以在其他器官中发挥作用。
Alnylam 正在临床试验中测试七种 RNAi 药物，用于治疗从乙型肝炎到高胆固醇等多种疾病。其他一些公司也在该领域工作，致力于治疗中枢神经系统疾病或增强癌症免疫疗法的疗法。但我们不太可能看到大量初创公司突然筹集数千万美元来追求 RNAi。
“我不认为你会看到新的公司涌入 RNA 干扰领域。该领域的知识产权限制太多了，”RNAi 竞争对手 Dicerna Pharmaceuticals 的首席执行官道格·范布劳 (Doug Fambrough) 说。
尽管如此，该领域确实具有巨大的前景和市场潜力。
大多数药物通过靶向病变或功能失调的蛋白质并试图将其从体内切除来发挥作用。相比之下，RNAi 针对的是错误蛋白质产生的基因来源，并关闭该系统。
当它起作用时，它可以缓解没有其他选择的患者的症状。
Alnylam 的主打 RNAi 药物 patisiran 旨在治疗一种名为家族性淀粉样多发性神经病变的罕见神经疾病，预计在 2023 年达到顶峰时，全球销售额最终将超过 10 亿美元。该药物是与赛诺菲共同开发的，应该会在几个月内提交美国食品和药物管理局审查，并将于明年提交欧洲监管部门批准。
Alnylam 的股票在消息发布后大幅上涨，其市值目前已超过 110 亿美元。
“Alnylam 的结果一鸣惊人，而不是悄无声息，”Alnylam 首席执行官约翰·马拉加诺 (John Maraganore) 说。“它突出了这些药物确实可以改变基因疾病的产生这一事实。”
在蠕虫身上取得的巨大胜利被证明难以转化为人类
RNA 干扰现象最早是在 20 世纪 90 年代在线虫中观察到的，1998 年，科学家安德鲁·法尔 (Andrew Fire) 和克雷格·梅洛 (Craig Mello) 在《自然》杂志上发表了一篇开创性的论文，证明这些线虫的基因可以被沉默。两人因其工作于 2006 年获得诺贝尔奖。到那时，包括 Alnylam 在内的几家公司已经开始尝试开发新的基于 RNAi 的疗法。
期望很高，创造突破性药物的压力也很大。
然后出现了障碍。科学家们接连遭遇挫折。许多公司开始倒闭：虽然基因沉默在蠕虫中很简单，但哺乳动物被证明要复杂得多，而且安全药物传递成为一个主要问题。当 RNAi 疗法没有输送到正确的组织时，在人体中出现了通过动物模型无法预测的危险副作用。这些药物根本不起作用。
最顽强的 RNAi 公司（包括 Alnylam）开始研究更好的方法，将这些疗法输送到正确的组织。从那时起，出现了一些不同的技术来改进药物传递，进而提高安全性，例如 Alnylam 将 RNAi 疗法与脂质纳米颗粒（或脂肪）结合以帮助其在肝脏中定居的方法。RNAi 公司广泛使用的另一种方法是“GalNAc”，一种附着在 RNAi 药物上的糖衍生物，以帮助其在肝脏中安全地发挥作用。
两者都显示出临床前前景，并且脂质纳米颗粒方法在 Alnylam 的积极试验中对 patisiran 产生了巨大作用。因此，安全 RNAi 传递的最初障碍似乎终于可以克服了。
“没有人会将 [RNAi 疗法] 放回治疗的盒子，”Alnylam 的科学联合创始人、RNA 相关诺贝尔奖得主菲尔·夏普 (Phil Sharp) 说。“它们现在已经活跃起来，越来越多的人会将其视为解决问题的答案。”
尽管如此，夏普警告说：“我们花了 15 年才走到今天，未来 10 年的影响将呈指数级增长。但在未来几十年里，我们不会看到它作为一种药物方法成熟起来。”
少数生物技术公司正在追逐一场革命
最接近另一个 RNAi 成功案例的是 Ionis Pharmaceuticals 和 Biogen，它们去年获得了 Spinraza 的批准，这是一种针对脊髓性肌萎缩症的药物。患有这种疾病的儿童无法产生足够的称为 SMN 的蛋白质，而这种药物通过放大产生该蛋白质的基因来发挥作用，从而使身体能够产生更多的蛋白质。从某种意义上说，它是基因沉默的反面，但它是另一个证明，验证了制造能够抑制或放大缺陷基因的药物的总体概念。
这也证明了成功的 RNAi 疗法可以非常有利可图。
Spinraza 第一年的治疗费用为 750,000 美元，之后每年的治疗费用为 375,000 美元。（Alnylam 尚未说明如果获得 FDA 批准，它将如何为 patisiran 定价。）
与此同时，其他致力于 RNAi 的生物技术公司继续稳步前进。Arbutus Therapeutics 刚刚从 Roivant Sciences 获得了 1.16 亿美元的投资，以加快其 RNAi 技术以及其他正在开发的治疗平台的开发。
RXi Pharmaceuticals 正在研究针对从疣到癌症等多种疾病的 RNAi 疗法。Arrowhead Pharmaceuticals 和 Wave Life Sciences 有许多正在进行的临床前项目，但没有一个项目的进展像 Alnylam 那样深入。
与此同时，Dicerna Pharmaceuticals 正准备通过一种治疗原发性高草酸尿症的 RNAi 药物进入临床试验，这是一种罕见的遗传疾病，会导致尿液中称为草酸盐的物质过度产生和积累。该公司的疗法旨在关闭产生所有多余草酸盐的酶。
Alynlam 的成功推动了许多这些生物技术公司的股票上涨；Dicerna 的股价在 Alynlam 于 9 月 20 日发布数据后立即上涨了 21%，此后稳步上涨。
对基础研究的兴趣激增
RNAi 的牛市案例借鉴了生物技术历史。正如业内许多人指出的那样，单克隆抗体已成为一个非常有利可图且重要的治疗类别，但它们的开发同样充满了困难，与 RNAi 一样多。科学家们最终解决了最大的问题，到 2024 年，全球市场预计将超过 1300 亿美元。
如果 RNAi 能够在肝脏以外的地方发挥作用，它也可以达到很高的高度。
“如果我们能够将 RNAi 的作用扩展到肝脏以外的其他器官系统，那么 RNAi 在人类、动物甚至植物疾病方面的重要性超越抗体的可能性肯定存在，”RXi Pharmaceuticals 总裁兼首席执行官 Geert Cauwenbergh 博士说。“这只需要工作，就像其他任何事情一样。”
加州大学圣地亚哥分校的 RNA 研究员基因·叶 (Gene Yeo) 认为他可以打破肝脏障碍。他正在以 RNAi 的想法为基础，成立自己的初创公司 Locana Therapeutics。该公司旨在利用 CRISPR 基因编辑技术来设计可以输送到中枢神经系统的 RNA 疗法，这对于大多数药物制造商来说显然是一项艰巨的任务。
通过编辑 RNA，该公司希望找到治疗亨廷顿病和 ALS 等神经退行性疾病的疗法。
“我认为我们从 Alnylam 的成功中吸取的教训更多地与传递理念有关，”叶说。“该领域因传递问题而陷入困境，即将化合物输送到正确的组织、正确的细胞类型并获得持久的反应。但现在我们看到我们可以做到这一点。”
美国国立卫生研究院协调 RNAi 研究的研究员马杜·拉尔-纳格 (Madhu Lal-Nag) 表示，她开始看到学术界对该领域的兴趣激增，他们希望解开更多的基础科学，尤其是在越来越清楚地看到 CRISPR 基因编辑等其他热门研究领域也面临着一系列障碍的情况下。
“每个人都加入了 CRISPR-Cas9 的行列，但我们对基因组编辑有很多不了解的地方，我们现在才开始看到，”拉尔-纳格说。“我认为这是人们回头重新审视 RNAi 的原因。宁愿选择你了解的魔鬼。”