自然选择不是自然完美。生物已经进化出一些非常复杂的适应性，但我们仍然非常容易受到疾病的侵害。在这些最悲惨的疾病中，也许最神秘的就是癌症。癌性肿瘤以其自身怪诞的方式非常适应生存。它的细胞在普通细胞停止分裂后仍然继续分裂。它们破坏周围组织，为自己腾出空间，并欺骗身体为它们提供能量以使其生长得更大。但是，困扰我们的肿瘤不是获得了攻击我们身体的复杂策略的外来寄生虫。它们是由我们自己的细胞构成的，这些细胞与我们作对。癌症也不是什么奇怪的罕见病：在美国，女性一生中有 39% 的几率被诊断出患有某种类型的癌症。男性有 45% 的几率。
这些事实使得癌症成为进化生物学家一个严峻而引人入胜的难题。如果自然选择强大到足以产生从眼睛到免疫系统的复杂适应性，为什么它无法消除癌症？这些研究人员认为，答案在于进化过程本身。自然选择偏爱某些针对癌症的防御机制，但不能完全消除它。具有讽刺意味的是，自然选择甚至可能无意中提供一些癌细胞可以用来生长的工具。
癌症进化的研究仍处于起步阶段，关于所涉及的机制有很多争论，并且还有很多假设需要检验。一些医学研究人员仍然怀疑这项工作是否会影响他们对抗疾病的方式。进化生物学家一致认为，他们不会发现癌症的治疗方法，但他们认为，了解癌症的历史可能会揭示其他可能隐藏的线索。“显然，在我们所做的每件事中，我们始终牢记这一点，”劳伦斯伯克利国家实验室的朱迪思·坎皮西说。
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[中断]癌症的黎明
从根本上讲，癌症是一种多细胞疾病。我们的单细胞祖先通过一分为二的方式繁殖。大约 7 亿年前，动物出现后，它们体内的细胞继续通过分裂繁殖，使用它们从祖先那里继承的分子机制。细胞也开始在分裂时变得专业化，形成不同的组织。动物今天拥有的复杂的多细胞身体是通过控制细胞如何分裂的新基因的出现而成为可能的，例如，一旦器官达到其成年大小，就停止细胞的繁殖。数百万种动物物种证明了拥有身体带来的巨大进化成功。但是，身体也存在巨大的风险。每当身体内的细胞分裂时，其 DNA 都有很小的机会获得致癌突变。“每次细胞分裂时，它都有发展成癌症的风险，”坎皮西说。
例如，罕见的突变可能导致细胞失去控制并开始不受控制地繁殖。其他突变会加剧问题：它们可能允许变异的细胞侵入周围的组织并在体内扩散。或者它们可能允许肿瘤细胞逃避免疫系统或吸引可以提供新鲜氧气的血管。
换句话说，癌症在我们体内重新创造了使动物能够适应其环境的进化过程。在生物体的层面上，当基因突变导致某些生物体的繁殖成功率高于其他生物体时，自然选择就会起作用；突变会在它们持续存在并变得在后代中更普遍的意义上被“选择”。在癌症中，细胞扮演着生物体的角色。DNA 的致癌改变会导致一些细胞比普通细胞更有效地繁殖。甚至在单个肿瘤中，适应性更强的细胞也可能击败不太成功的细胞。“这就像达尔文的进化论，只是它发生在同一个器官内，”加州大学尔湾分校的纳塔利娅·科马罗娃解释说。
[中断]防御的局限性
尽管我们的身体可能容易受到癌症的侵害，但它们也有许多方法可以阻止它。这些策略可能是自然选择的结果，因为使我们的祖先不太可能在壮年死于癌症的突变可能会提高他们的繁殖成功率。但是，考虑到每年有数百万患上癌症的人，很明显，这些防御措施并没有根除这种疾病。通过研究这些防御措施的进化，生物学家试图了解它们为何会失败。
肿瘤抑制蛋白是对抗癌症的最有效防御措施之一。研究表明，其中一些蛋白质通过监测细胞的繁殖方式来预防癌症。如果细胞以异常方式繁殖，则蛋白质会诱导其死亡或陷入衰老，这是一种早期的退休。细胞存活，但不再分裂。肿瘤抑制蛋白在我们的生存中起着至关重要的作用，但科学家最近发现了关于它们的奇怪之处：在某些方面，没有它们我们会更好。
北卡罗来纳大学教堂山分校的诺曼·E·夏普利斯对小鼠进行了基因工程改造，以研究其中一种蛋白质（称为 p16（或更确切地说，p16-Ink4a））的影响。他和他的同事创建了一系列缺乏 p16 功能基因的小鼠，因此无法产生蛋白质。2006 年 9 月，该小组发表了三项关于小鼠的研究。正如预期的那样，这些动物更容易患上癌症，这可能在它们只有一岁时出现。
但是，失去 p16 基因也有好处。当小鼠变老时，它们的细胞仍然表现得像年轻时一样。在一项实验中，科学家研究了年龄较大的小鼠，其中一些小鼠具有正常工作的 p16 基因，而另一些则没有。他们破坏了动物胰腺中的胰岛素产生细胞。正常的啮齿动物无法再产生胰岛素并患上致命的糖尿病。但是，那些没有 p16 蛋白质的人只患上了轻微的糖尿病并存活了下来。它们产生胰岛素的细胞的祖细胞仍然可以快速繁殖，并且它们用新的细胞重新填充了胰腺。科学家们在检查小鼠血液和大脑中的细胞时发现了类似的结果：p16 可以保护它们免受癌症侵害，但也使它们衰老。
这些结果支持了坎皮西在过去几年中提出的一个假设。自然选择偏爱诸如 p16 之类的抗癌蛋白质，但只能适度。如果这些蛋白质变得过于激进，它们会通过使身体过快衰老来对健康造成威胁。“这仍然是一个正在研究的假设，”坎皮西承认，“但数据看起来越来越有力。”
[中断]延迟不可避免
针对癌症的防御措施不必完全根除该疾病才能受到自然选择的青睐。如果它只能将肿瘤推迟到老年，它可能会使人们平均比那些缺乏防御措施的人拥有更多的孩子。对于进化来说，让老年人患上癌症似乎很残酷，但正如奥斯陆大学的贾勒·布雷维克所指出的那样，“自然选择不会因为基因让我们过上长寿和幸福的生活而偏爱它们。选择它们是因为它们能够通过世代传播其信息。”
诸如 p16 之类的抗癌蛋白质可能偏爱年轻人而不是老年人。当 p16 将细胞推入衰老状态时，细胞不仅仅停止繁殖。它也开始产生一种奇怪的蛋白质平衡。它产生的蛋白质之一是血管内皮生长因子 (VEGF)，它会触发更多血管的生长。VEGF 通过为肿瘤提供额外的营养物质来促进肿瘤的生长。在年轻人中，p16 的主要作用可能是抑制癌细胞。但是随着时间的推移，它可能会产生越来越多的衰老细胞，这可能会使人们在老年时更容易患上癌症。
另一种延迟癌症的方法是建立多道防线。例如，对结肠癌的研究表明，结肠中的细胞必须获得多个基因的突变才能变成癌细胞。这些防线并不能阻止人们患上结肠癌，事实上，它是第三大最常见的疾病形式。但是，一个细胞中需要发生多个突变可能会降低年轻人患上结肠癌的可能性。诊断出结肠癌的人的平均年龄为 70 岁。
当然，并非所有癌症都袭击老年人。例如，大多数患有称为视网膜母细胞瘤的视网膜癌症的受害者是儿童。但是，加州大学河滨分校的伦纳德·努尼认为，进化是造成这两种癌症之间差异的原因。他指出，结肠细胞获得危险突变的机会比视网膜细胞多得多。结肠是一个由许多细胞构成的大器官，它在人的一生中不断复制，因为旧细胞脱落而新细胞取而代之。这种风险对可以防止结肠细胞变成癌细胞的防御措施提出了巨大的进化溢价。
另一方面，正如努尼所说，视网膜是“你能想象到的最小的组织”。那一小部分视网膜细胞也会在孩子五岁时停止繁殖。由于细胞分裂较少，视网膜转化为癌细胞的机会要少得多。因此，视网膜母细胞瘤非常罕见，每百万人才有四人患病。努尼认为，由于风险要低得多，自然选择无法推动针对视网膜母细胞瘤的新防御措施的传播。针对视网膜癌症的防御措施对人群的平均繁殖成功率影响很小。
[中断]为肿瘤制造工具
最近的研究表明，自然选择可能以某种方式改变了基因，使得癌细胞更具危险性。进化生物学家在寻找使我们人类独一无二的改变时，发现了这种令人不安的可能性。大约六百万年前，我们的祖先与其他猿类分道扬镳后，在适应以制造工具、在稀树草原上行走的人科动物的新生活方式时，经历了自然选择。科学家可以区分自人科动物起源以来没有发生显著变化的基因，以及由于选择压力而发生重大改变的基因。结果表明，在发生最显著变化的基因中，有一些在癌症中起着重要作用。
科学家怀疑这些基因带来的适应性优势超过了它们可能造成的危害。其中一种高度进化的癌症基因会产生一种名为脂肪酸合酶 (FAS) 的蛋白质。正常细胞利用该基因编码的蛋白质来制造一些脂肪酸，这些脂肪酸用于许多功能，例如构建细胞膜和储存能量。然而，在肿瘤中，癌细胞以更高的速率产生 FAS 蛋白。这种蛋白质对它们来说非常重要，以至于阻断该基因的活性可以杀死癌细胞。通过比较人类和其他哺乳动物的 FAS 基因序列，都柏林城市大学的 Mary J. O’Connell 和爱尔兰国立大学的 James McInerney 发现，该基因在人类中经历了强大的自然选择。“这个基因在我们的谱系中确实发生了变化，”McInerney 说。
McInerney 无法说出 FAS 在人类中有什么不同的作用，但他对已故精神病学家 David Horrobin 在 20 世纪 90 年代提出的假设很感兴趣。Horrobin 认为，人脑的大小和能力的急剧增加是由于新型脂肪酸的出现而成为可能。神经元需要脂肪酸来构建细胞膜和建立连接。“可能允许大脑尺寸增大的因素之一是我们合成脂肪的能力，”McInerney 推测道。但是随着这种新能力，可能出现了一种新的工具，癌细胞可以借用它来达到自己的目的。例如，癌细胞可能将 FAS 用作额外的能量来源。
许多快速进化的癌症基因通常在参与繁殖的组织中产生蛋白质，例如在胎盘中。不列颠哥伦比亚省西蒙弗雷泽大学的 Bernard J. Crespi 和东卡罗来纳大学的 Kyle Summers 认为，这些基因是儿童和母亲之间进化斗争的一部分。
自然选择偏爱那些允许儿童尽可能多地从母亲那里获取营养的基因。胎儿产生胎盘，胎盘积极地长入母亲的组织并提取营养。这种需求使胎儿与母亲发生冲突。自然选择也偏爱那些允许母亲生育健康孩子的基因。如果母亲在一个孩子的怀孕过程中牺牲太多，她以后生出健康孩子的可能性就会降低。因此，母亲会产生一些化合物来减缓营养物质流入胎儿的速度。
每次母亲进化出新的策略来限制胎儿时，自然选择都会偏爱那些允许胎儿克服这些策略的突变。“这是一种受限制的冲突。这是关于胎儿要从母亲那里获取多少营养的拉锯战，”Crespi 说。
Crespi 和 Summers 认为，那些允许细胞构建更好胎盘的基因可能会被癌细胞劫持——在它们通常保持沉默时被激活。刺激新血管形成和侵略性生长的能力对肿瘤的作用就像对胎盘的作用一样。“这是自然而然地容易被癌细胞谱系共同利用的东西，”Summers 说。“它为突变创造了机会，为癌细胞创造了可以用来接管身体的工具。”
然而，即使激活这些通常处于沉默状态的基因可能会使癌症更强大，但自然选择可能仍然偏爱它们，因为它们有助于胎儿的生长。“你可能会选择一种基因变体，它可以帮助胎儿从母亲那里获得更多，”Crespi 说。“但是，当那个孩子 60 岁时，它可能会使患癌症的几率增加百分之几。由于早期强大的积极影响，它仍然会被选择。”
精子是另一种快速增殖的细胞。但是，胎盘细胞增殖几个月，而精子生成细胞则终生运作。“几十年来，男性一直在不断地产生大量的精子，”纽约市路德维希癌症研究所的 Andrew Simpson 说。在这些细胞中特异性运作的基因也是人类基因组中进化最快的基因之一。一个允许祖细胞精子比其他细胞分裂更快的基因，在一个男性的精子群体中会变得更加常见。这意味着它更有可能进入受精卵并传递给后代。
不幸的是，对我们而言，制造快速繁殖精子细胞的基因也会制造快速繁殖的癌细胞。通常，非精子细胞会阻止这些基因产生蛋白质。“这些是需要被牢牢沉默的基因，因为它们是危险的基因，”Simpson 说。看来在癌细胞中，突变会解锁这些精子基因，使细胞迅速繁殖。
[break] 如何与为什么
进化生物学家希望他们的研究能够帮助对抗癌症。除了阐明为什么进化没有根除癌症之外，进化生物学还可以阐明肿瘤学家面临的最艰巨挑战之一：耐药性肿瘤的出现。
化疗药物通常会失去对癌细胞的疗效。该过程与艾滋病毒中对抗病毒药物产生耐药性的进化过程有许多相似之处。允许癌细胞在接触化疗药物后存活下来的突变使肿瘤细胞能够战胜更脆弱的细胞。了解艾滋病毒和其他病原体的进化有助于科学家提出新的策略来避免耐药性。现在，科学家们正在研究了解肿瘤内部的进化如何导致更好地使用化疗。
进化生物学家一直在探索的概念对大多数癌症生物学家来说相对较新。有些人反应热烈。例如，Simpson 认为，破译精子相关基因的快速进化可能有助于对抗借用这些基因的肿瘤。“我认为绝对关键的是要确切了解为什么这些基因会受到如此强大的选择，”Simpson 说。“了解这一点将使我们对癌症有真正的认识。”
霍华德·休斯医学研究所的 Bert Vogelstein 也发现通过进化的视角来看待癌症很有用。“从进化角度思考癌症与癌症分子遗传学家的观点完全一致，”他说。“从某种意义上说，癌症是进化的副作用。”
但 Vogelstein 尚未被快速进化的癌症基因的重要性所说服：“必须谨慎一点。我想问的第一个问题是，他们是否在以完全公正的方式看待整个基因组？” McInerney 承认，尚未进行过此类系统研究，但早期结果促使他和一些其他科学家开始进行这些研究。
一些癌症专家对整个方法持谨慎态度。加利福尼亚州诺瓦托市的巴克衰老研究所的 Christopher Benz 说，在对来自进化的见解进行像其他任何假设一样的实验验证之前，不应接受这些见解。“我持怀疑态度，”他说。
Crespi 对这种怀疑态度很熟悉，他认为这种怀疑态度可能源于进化生物学家和癌症生物学家提出的问题类型不同。“研究癌症的人在研究‘如何’的问题，而研究进化的人在研究‘为什么’的问题，”他说。
也许通过提出不同的问题，进化生物学家将能够为癌症生物学家之间的一些辩论做出贡献。一个长期存在的争论集中在小鼠是否是人类癌症的良好模型。一些进化生物学家认为它们不是，因为它们的历史不同。啮齿动物与我们从大约 1 亿年前的共同祖先那里继承了相同的基因组，但随后这两个谱系中的许多基因经历了更多的变化。像 FAS 这样的与癌症相关的基因可能在过去几百万年中在人类中经历了强烈的进化变化，使其与小鼠中的对应物明显不同。
小鼠也可能不是癌症模型的理想选择，因为它们的繁殖方式不同。科学家培育实验室小鼠，使其比野生表亲更快地生产更多幼崽。这种操纵可能改变了小鼠面临的进化权衡，因此它们因投入能量快速生长和繁殖幼崽而获得奖励。与此同时，这种人工选择可能正在选择对抗癌症防御措施。“我们通过选择它们的繁殖时间来改变了它们的生命历程，”Crespi 说。
最终，对癌症进化的研究可能会揭示为什么根除这种疾病如此困难。“这个问题没有真正的解决方案，”Breivik 说。“癌症是我们被制造方式的根本结果。我们是我们的基因为了将其传播给下一代而制造的临时殖民地。癌症的最终解决方案是我们必须开始以不同的方式繁殖自己。”
[break] 作者
CARL ZIMMER 经常为《纽约时报》、《国家地理》和其他出版物撰写关于进化的文章。他是六本书的作者，包括《寄生虫之王》和《肉体中的灵魂》。他的最新著作是《微观世界：大肠杆菌与生命的新科学》（Pantheon，2008 年）。他的博客 The Loom (www.scienceblogs.com/loom) 荣获《大众科学》科学和技术网络奖。