8月份，当一组医生在《美国医学会杂志》上撰文，建议某些癌前病变不应再被标记为癌症时，该建议得到了研究的支持，这些研究表明，检测这些病变的进展并没有降低侵袭性癌症的发病率。事实上，诸如导管原位癌（乳房部分中的异常细胞，尚未扩散）等癌前病变可能发展为癌症，但通常不会，这引发了关于如何积极治疗它们的问题。更大的问题是，医生目前还没有可靠的方法来区分会保持无害的癌前病例和会变成侵袭性的病例。
这个挑战，以及许多其他困扰治疗癌症的医生和试图了解它的科学家的挑战，都可以追溯到癌症固有的异质性。癌细胞拥有不稳定的基因组——这意味着它们的染色体可以以惊人的速度获得和失去片段——而且它们生长迅速，从而产生了遗传多样性的人群。因此，同一肿瘤内的不同细胞可能看起来截然不同，例如染色体数量不同且具有独特的突变。肿瘤内只有一部分细胞可能携带允许它们不受控制地生长、扩散到新环境或逃避特定药物的突变。但是，由于大多数癌症研究都平均了许多细胞之间的差异，因此这些罕见的突变（这是癌症致命性的核心）可能会在平衡中丢失。
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这种情况可能很快会改变。新技术使研究人员能够更精确地跟踪单个癌细胞的遗传学。以前的研究只能查看粗略的测量值，例如细胞中染色体的数量，而现在科学家可以记录每个细胞中多个基因的拷贝数，并且在某些情况下可以读取整个基因组，这可以更精确地了解单个细胞之间的遗传多样性。最近使用这些技术比较来自同一肿瘤不同部分和随着时间推移的细胞的研究揭示了它们的极端多样性，为了解赋予该疾病力量的突变提供了深入的描述。更多地了解突变率和基因组不稳定性的驱动因素可能有助于回答有关癌症起源的基本问题，这反过来可能会改善治疗选择。
一项去年发表的研究分析了来自13位同时患有浸润前导管癌和浸润性乳腺癌的女性的100个或更多个单个癌细胞，发现关键癌症基因的数量因细胞而异。即使是浸润前细胞也具有高度的遗传不稳定性。这支持了应该治疗这种浸润前病变的观点，因为这些细胞已经具有遗传多样性，因此可能具有扩散的能力。（但是，科学家需要确认没有浸润性癌症的女性的浸润前导管癌是否也具有类似的遗传不稳定性。）
种群生物学和生态学研究表明，遗传多样性更高的种群更稳健，这意味着更有可能在面对环境挑战时生存下来。尼古拉斯·纳文是德克萨斯州大学休斯顿分校MD安德森癌症中心的癌症遗传学家，他认为癌症也是如此。“多样性使肿瘤能够应对选择压力，”他说。在一个遗传多样性的肿瘤中，当暴露于药物时，数百万个细胞会死亡，但很有可能少数细胞在遗传上获得了生存的能力。这些细胞将经历“种群瓶颈”——当大多数细胞被杀死时——“但随后会继续存活并随着时间的推移重新填充肿瘤肿块，”纳文说。
多样化且致命 亚历杭德罗·谢弗的母亲和第一任妻子分别死于食道癌和胃癌。然后，在两年前，他的父亲通过一种新药成功治愈了食道癌。“我亲眼看到，癌症研究的最新进展可以治愈一些患者，但还有很长的路要走，”谢弗说，他是一名计算生物学家，在加入美国国立卫生研究院近 20 年后不久就开始研究这种疾病。
2008年，在匹兹堡拜访他新近丧偶的父亲时，谢弗遇到了卡内基梅隆大学的计算机科学家拉塞尔·施瓦茨。像谢弗一样，施瓦茨也在研究一种癌症的进化方法。根据这种观点，癌细胞会进化并适应其环境，就像蝾螈物种可能会适应气候变化或扩散到新的栖息地一样。这种进化视角，大约40年前提出，引发了数十年的理论研究，并塑造了科学家对癌症如何起源和扩散的看法。但是，很少有直接的DNA证据支持这些概念。现在，借助分析单个癌细胞分子特征的新技术，以及来自进化生物学的工具，科学家们开始以前所未有的详细程度跟踪癌症的进化，这可以帮助他们找出其狡猾的适应和不受限制的生长背后的机制。
“人们越来越认识到，肿瘤进展是基因组变化的进化过程，”谢弗通过电子邮件说。“因此，为理解物种进化而开发的技术也可以而且应该应用于理解肿瘤进展。”
对于蝾螈和癌细胞而言，繁殖是基因组特别危险的时期。染色体必须复制，然后像士兵一样排列，分裂成几个团，然后进入子细胞的新掩体。该过程的每个阶段都为错误提供了机会——在复制DNA时可能会发生错误，并且染色体可能会错位、断裂或最终进入错误的细胞。癌症就是从这些遗传错误中诞生的。
图片：由纳文等人提供。自然 2011
在癌症的进化方法中，每种细胞类型都被视为一个单独的物种，并绘制在系统发育树上，该树状结构描绘了生物体之间的进化关系。谢弗写道，树状结构可以计算出例如细胞分裂时最有可能被复制或删除的基因，以及树的哪些部分在生长和生存方面是最好的竞争者。
这种方法使科学家能够查看多个生物标志物，例如基因或蛋白质，或在特定时间查看癌症的多样性，还可以查看肿瘤本身的动态，这可能更好地预测其行为。“问题是要了解动态对于癌症进展的重要性，”在马里兰州贝塞斯达的国家癌症研究所工作的肿瘤学家托马斯·里德说，他与谢弗和施瓦茨合作。
在7月份发表在《生物信息学》杂志上的一篇论文中，研究人员使用这种方法来尝试回答肿瘤学家面临的最具挑战性的问题之一：是什么导致某些癌症扩散？“进化树成为思考肿瘤进化过程的一种方式，”施瓦茨说。
他们使用来自宫颈癌女性的单细胞数据构建了系统发育树，其中一半女性的癌症已经扩散。然后，他们使用机器学习方法，这是一种旨在寻找复杂数据中预测特征的计算机算法，来比较树的结构。例如，具有较少分支的狭窄树比枝繁叶茂的树具有较少的遗传变异。“我们可以询问树木之间有什么共同点，或者区分哪些肿瘤会进展，哪些不会，”施瓦茨说。
总的来说，与标准生物标志物（例如单个基因的拷贝数）相比，树方法能够更好地预测哪些原发肿瘤后来发生了转移。科学家尚未查明系统发育树内的关键预测特征，但施瓦茨和他的同事发现，转移性癌症具有较窄的树，这可能反映了对在体内扩散的细胞施加的选择压力。“它需要更具体的一组突变，才能使肿瘤迁移到远处并存活，而不是其起源组织，”他说。
预测危害
有了这些初步发现，科学家们开始在其他数据集上测试单细胞方法，但他们尚未用它来预测癌症在实际扩散之前就会扩散。尽管如此，它们突出了这种方法在回答有关该疾病的基本问题和临床相关问题的潜力。
施瓦茨的研究旨在通过查看每个细胞中的少数基因来预测癌症的严重程度。其他人现在开始检查单个细胞的整个基因组，从而提供更全面的进化图景。2011年，当时在长岛冷泉港实验室担任博士后研究员的纳文和合作者发表了对癌症中单细胞基因组的首次分析，对两个乳腺癌病例中的每个病例的100个细胞的完整基因组进行了测序。结果挑战了主要的教条，即癌细胞会逐渐积累遗传变化。
纳文说：“我们的数据表明，不是在10到20年内获得突变，而是基因组突变的大量进化爆发。”这种爆发可能是由于环境暴露于X射线或有助于修复DNA的基因发生突变而触发的，从而将细胞推向边缘并进入基因组不稳定的领域。“在基因组重排爆发后，癌细胞可能已经具有适当的突变，从而变得具有侵袭性、转移性并最终杀死患者，”他说。“一旦你获得了这些染色体畸变，你就处于无法返回的地步。”
展望未来，纳文和其他研究人员计划对癌症加速突变的声誉进行测试。虽然普遍的假设是癌细胞每次分裂都会比健康细胞获得更多突变，但也有可能它们只是分裂得更快，从而在相同的时间内累积了更多的突变记录。“那是有争议的事情，”纳文说。“通过单细胞测序工具，我们可以真正剖析这些突变率，这在以前是不可能实现的。”答案可能对治疗具有影响——例如，分裂更快的细胞更容易受到影响复制或细胞周期的药物的影响。
在临床方面，研究人员计划研究为什么有些癌症在治疗后数月或数年后复发。在过去的十年里，靶向癌症疗法（旨在阻断癌症中的特定分子变化）在治疗该疾病方面取得了重大进展。但它们的成功通常是短暂的。接受这些药物治疗的人常常会复发，这表明他们的肿瘤已经产生了耐药性。“我认为，肿瘤内部异质性正在逐渐成为通过单一‘魔弹’化疗进行个性化癌症治疗的几个主要障碍之一，”沙弗说。
例如，一些肿瘤可能含有能够抵抗某些药物的罕见细胞。分析单个细胞最终可能有助于科学家和医生更好地预测何时需要采用针对不同分子机制的药物组合，类似于 HIV 治疗方法。“了解肿瘤异质性有望帮助结束疾病复发的问题，”里德说。
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