海兔加州海兔与茄子颇为相似。它很大——长达一英尺，重达六磅——因狼吞虎咽海藻而呈淤伤般的紫色。骚扰一下它，它就会像查尔斯·达尔文很久以前发现的那样，喷射出“非常精细的紫红色液体”，“将周围一英尺的水染成颜色”。 实在算不上是海洋的宝石。
然而，神经科学家埃里克·R·坎德尔在50年前观察海兔时，看到了宝石般的形式上的简洁性，他用它来帮助构建现代神经科学的基础。通过海兔，坎德尔揭示了我们学习不是通过改变神经元，而是通过加强或建立神经元之间的新突触或连接来实现的——这是一项毕生突破。然后，他继续阐明这种至关重要的过程背后最复杂和最基本的机制，包括这种突触重塑如何体现现在被称为基因表达的概念；也就是说，它的发生是因为基因，连同塑造我们的身体和头发颜色，通过对经验做出反应不断地改变我们的大脑。
这些发现使坎德尔与瑞典哥德堡大学的阿尔维德·卡尔森和洛克菲勒大学的保罗·格林加德分享了2000年诺贝尔生理学或医学奖，为神经科学的“连接主义”大脑观提供了中心结构，即将大脑视为一个高度可塑的器官，其特征是神经元和大脑区域之间相互交织的连接。用纽约大学的约瑟夫·E·勒杜（坎德尔深刻影响的一代神经科学家之一）的话来说，坎德尔首先明确指出“你就是你的突触”。
关于支持科学新闻业
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻业 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关塑造我们当今世界的发现和思想的具有影响力的故事的未来。
如果说坎德尔的职业生涯帮助定义了20世纪（和21世纪）神经科学的基础，那么他的人生反过来也反映了上个世纪一些最重要的力量。坎德尔在成为神经科学家之前是一名精神病学家，他之所以进入这个新学科，是因为他想要比1950年代的精神病学所能提供的对人类行为更具可检验性的、物理学的解释。当他逃离纳粹和第二次世界大战的巨大动荡时，他来到了他现在称之为家的地方——美国。他对那个时代的回忆的力量帮助塑造了他对记忆的迷恋。他认为，解读记忆的形成，就是努力解读一个人的本质和身份。
坎德尔指出：“我们之所以成为我们，是因为我们学到了什么，以及我们记住了什么。” 他不仅证明了这是真的，而且还展示了它是如何发生的。
一次意想不到的旅程
有些人会争辩说，将记忆还原为机制会冲淡它的魔力。然而，坎德尔——既喜欢普鲁斯特，也喜欢巴甫洛夫，并且具有强烈的人文主义精神——毫不掩饰地坚持认为，即使是我们最深刻的思想和情感也源于机械生物学。在他在哥伦比亚大学的办公室里——房间宽敞而令人印象深刻，但又很舒适，休息区面向哈德逊河的景色，并热情地为来访者提供咖啡——他笑着说：“当然，意识是大脑的产物！怎么可能不是呢？”
然而，坎德尔绝非冷酷的还原论者。首先，他很亲切、热情、幽默。而且他没有盲点。他于1929年出生于维也纳，在那里长大——先在那里，然后在全家逃离后在纽约市长大——热爱文学、音乐、历史和科学。他对记忆的机制及其对性格和文化的塑造很感兴趣。例如，他对精神病学的兴趣部分源于他对西格蒙德·弗洛伊德优雅著作的钦佩，部分源于他对20世纪中期欧洲动荡不安的个人和社会心理学剧变的痛苦迷恋。他对记忆的兴趣源于他对童年回忆的力量，尤其是对20世纪最丑陋的部分侵入幸福家庭的那一夜的回忆。
坎德尔在他的办公室里向我讲述了这个故事，并在他的回忆录《追寻记忆》中更详细地描述了这个故事。那是1938年11月9日，埃里克九岁生日后的两天，这个男孩正在他父母位于维也纳的公寓里驾驶着一件珍贵的新生日礼物——“一辆漂亮、闪亮的蓝色汽车”。 那是傍晚时分。坎德尔的父亲应该从经营家庭玩具店回家了。一阵雷鸣般的敲门声打断了埃里克的玩耍。纳粹警察来了，要赶走这个犹太家庭。他们命令他的母亲收拾一些东西离开公寓。几天后，当家人回来时——令人难以置信的是，与埃里克的父亲重聚了，他的父亲因为在第一次世界大战中为奥地利人作战而获得了释放——他们发现公寓被洗劫一空。所有家人的贵重物品，包括埃里克的新玩具，都被拿走了。“一年屈辱和恐惧”之后，坎德尔和他的兄弟逃往美国，后来他们的父母也加入了他们。
这些记忆将被证明是坎德尔一生中最生动的记忆。坎德尔写道，对于它们的力量，“我忍不住将我后来对意识的兴趣——对人们的行为方式、动机的不可预测性以及记忆的持久性的兴趣——联系起来。” 因此，法西斯主义的入侵激发了神经科学一些最优雅、最具创新性和影响力的工作。
坎德尔毕业于纽约的一所公立高中，然后就读于哈佛大学，在那里他对精神分析产生了兴趣，这使他在1952年进入纽约大学医学院。在那里，在二年级的神经解剖学课程中，一项看似平淡的任务——用黏土制作大脑模型——激发了他对大脑作为意识的兴趣。坎德尔在半个世纪后告诉我：“我所做的一切，都不如制作那个模型那样激起我对大脑的理解。” 他很快开始认真研究大脑，首先是在医学院选修学期期间在电生理学先驱哈里·格伦德费斯特的哥伦比亚实验室，然后在获得医学博士学位后，在美国国立精神卫生研究所。在研究所研究哺乳动物大脑中的记忆之后，他决定专注于更简单的动物——海蜗牛海兔的神经动力学。
重访的道路
坎德尔指出，“还原论不是一种哲学，而是一种方法。” 然而，在1960年代初期，当他决定专注于海兔中的记忆机制时，他咨询的许多权威人士都怀疑，如此简单的动物是否能够阐明像人类记忆那样错综复杂的过程。坎德尔已经尝试研究猴子海马体中的记忆，发现其复杂性令人困惑。他预感到，更简单的海兔可以揭示“所有动物共有的基本学习形式”，正如他所说的那样。当然，海兔是基本的。这种奇怪的、软绵绵的生物只有20,000个神经元，其中许多神经元足够大，肉眼可见，并且易于用电极和传感器探测和监测。
坎德尔在海兔上工作的45年构成了一个史诗般的故事，充满了伟大的头脑风暴和顽强的毅力。但其中心是一组简单的条件反射和敏化实验。
他的第一步是建立一个基本的海兔反射：触摸海兔背部靠近鳃的地方，海兔就会缩回鳃。然后，坎德尔在触摸鳃之前，在动物的尾巴上施加轻微的电击。重复几次后，海兔仅在尾部受到电击时就会缩回鳃。
从行为上来说，这种联想并不新鲜；这是巴甫洛夫的再现。然而，与巴甫洛夫不同，坎德尔关注的不仅仅是动物的行为：他试图理解其神经回路。经过几年（与许多不同的海兔和同事一起），他识别并监测了精确的突触回路、动力学、信号传导机制，以及最终甚至基因和基因活动，这些都参与了这些任务。他的第一个伟大发现之一是，尽管海兔在吸收课程的速度上有所不同，但它们都通过使用相同的30个神经元回路来学习。这一发现产生了关于记忆突触性质的中心见解。因为如果这种学习始终涉及相同的神经元，那么不同动物学习的内容和速度的差异一定在于神经元之间的连接。随后的研究证实并阐述了这一观点。
这一发现只是坎德尔用海兔做出的众多发现中的第一个。例如，他很快发现，虽然短期记忆是通过加强现有突触来产生的，但长期记忆需要创建新的突触。然后，他识别、证实或完善了对几种关键神经递质在产生这些信号中所起作用的理解。自1990年代以来，他一直在区分“基因表达级联”中越来越小的元素——基因产生信使，信使激活其他基因，这些基因构建蛋白质，这些蛋白质激活或控制其他基因——从而产生这些突触。坎德尔在最近一篇关于艺术和科学中还原论的文章中写道，所有这些工作表明，“基因不仅仅是行为的决定因素——它们也是环境的仆人。”
重塑分析
这些关于基因-环境相互作用和记忆突触性质的见解仍然是坎德尔工作的核心。它们也推动了他为重塑精神病学而开展的大胆行动，精神病学是他接受培训并离开去从事神经科学的专业。他在著名的期刊文章和许多演讲中宣布，现在是时候将精神病学的“解释性治愈艺术”转变为“基于分子生物学的现代学科”了。他认为，精神病学老化的解释框架必须进行改造，以纳入我们所了解的关于记忆和情感的生物学基础。
对于像坎德尔这样钦佩弗洛伊德的人来说，这场运动具有一定的历史讽刺意味。坎德尔发现并证明记忆是突触性的，这证实了伟大的西班牙神经科学家圣地亚哥·拉蒙-卡哈尔首次提出的一个概念，他对意识的看法与弗洛伊德截然不同。1894年，拉蒙-卡哈尔提出，记忆不是存储在神经元中（他对神经元的发现为他赢得了1906年诺贝尔奖），而是存储在神经元之间新连接的生长中。但由于他缺乏探索突触变化的工具，他无法继续他的记忆突触假说。弗洛伊德走进了证据真空，他提供了神话-文学-隐喻的记忆和精神动力学模型，该模型将在20世纪的大部分时间里主导心理学理论。与此同时，拉蒙-卡哈尔的学习突触模型一直处于休眠状态——也就是说，直到坎德尔在1960年代证明了它。当坎德尔敦促他的精神病学同事们变得生物化时，他不仅仅是在敦促他们现代化；他是在呼唤他们回到他们曾经放弃追随弗洛伊德的道路。
然而，将精神病学的道路与神经科学的道路结合起来是一项艰巨的任务，而与坎德尔有相同议程的精神病学家承认，他们才刚刚开始将生物学和解释结合起来。“我们正在努力，”斯图尔特·尤多夫斯基说，他是哥伦比亚大学坎德尔的前门生，现在在贝勒医学院指导临床精神病学。“但我认为我们中的任何人都还没有达到我们想要达到的目标。” 然而，一种新的坎德尔式精神病学（如果你愿意这么称呼它）已经开始形成，并且有望在未来几年迅速发展。
最直接的潜力在于药物设计。今天的精神病学药物可能比昨天的有所改进，但它们仍然很粗糙。例如，由于SSRI（选择性血清素再摄取抑制剂）类抗抑郁药会改变全身的血清素可用性，而不仅仅是在情绪关键受体处，因此它们会对性功能产生不良影响，并使某些人感到头晕、失眠或疲劳。SSRI也忽略了人与人之间的基因变异，因此它们对某些患者不起作用。即使是那些找到缓解的患者，也可能需要尝试几种不同的SSRI才能找到一种有效的药物。
我们需要的是各种各样的药物，这些药物精确地针对导致精神痛苦的基因表达链。研究人员现在正在识别与精神分裂症、双相情感障碍、焦虑症和抑郁症等疾病相关的关键基因变异。如果运气好的话，加上更多的努力工作，这种研究可以促进精神病学药物的生产，这些药物可以改变特定的基因-环境相互作用，例如，操纵血清素转运蛋白基因中特定变异（“短”等位基因）已知会使人容易患抑郁症的基因表达链。与今天的药物相比，这种药物将更有效，副作用更少。
谈话疗法也会改变——它已经改变了。最近的研究表明，例如，咨询可以在某些患者身上像药物治疗一样有效地改变大脑化学物质[参见Hal Arkowitz和Scott O. Lilienfeld在第80页上的文章“最好的药物？”]。例如，谈话疗法在强迫症患者的大脑区域（称为右尾状核）中产生了显着的、可测量的活动减少，并且它使某些抑郁症患者的血清素水平以及睡眠模式恢复正常。这种疗法驱动的变化似乎是通过与药物相关的变化不同的途径实现的。2004年的一项研究表明，抑郁症患者的有效心理疗法主要引起大脑“思考”区域（如前脑）的代谢变化，而SSRI最强烈地影响“非思考”皮层下区域。这一发现与坎德尔关于基因-环境相互作用双向性质的见解完美吻合：心理疗法是一种环境变化，它调动了有意识的头脑，从环境-基因表达循环的顶部开始工作，而药物则从底部开始工作。
一些精神病学家正在相应地改变他们的方法。格伦·加巴德是贝勒的精神分析学家和精神病学教授，他认为，药物解决的自下而上的动态与我们可能称之为基本气质有关，而咨询可访问的自上而下的过程更多地与后天习得的行为有关。“对于有抑郁或被动倾向的人，你可能会更幸运地使用药物，”加巴德说。“但药物不会改变某人妖魔化他人或不倾听的倾向。这需要治疗。你必须选择你的战场。”
意识的转变
与此同时，坎德尔帮助创建的意识连接主义理论已经引导我们其他人以不同的方式看待自己。我们的幽默反映了这种变化，关于弗洛伊德式口误的笑话让位于关于精神化学的俏皮话。“他一定是没吃药”可能表达了对精神疾病的不幸污名，但作为对关于俄狄浦斯情结的笑话的替代，它标志着一个重大的转变。我们越来越机械地看待意识，用关于错误的信使和聋受体的故事取代了关于冲突的心理和交战的内在自我的故事。这种愿景可以说是一种对人性的更乐观的看法。它将我们视为既不是预先编程的基因机器，也不是不可能发生冲突的内在自我，而是我们可以改变和治愈的可塑网络。
与此同时，坎德尔的海兔，长达一英尺，颜色鲜艳的紫色，仍在产生秘密。例如，在过去的五年中，坎德尔实验室的一个团队发现，一种名为CPEB的蛋白质在海兔的长期记忆保持中起着关键作用，其形式明显类似于朊病毒，朊病毒是一种奇怪的、类似蛋白质的结构，会导致海绵状脑病，如疯牛病。这是第一次有人证明类似朊病毒的蛋白质在正常生理学中起作用。坎德尔目前正在研究CPEB如何帮助记忆，以及是否可以对其进行操纵以改善记忆。
他还正在研究某些名为Grp和stathmin的基因在小鼠如何构建记忆和处理关于恐惧和安全的想法中所起的作用。坎德尔最终带着小鼠回到了他对海马体和更大范围的大脑神经回路动力学的研究，这些研究在45年前他试图在猴子身上研究时简直是遥不可及的。“现在最大的兴奋点，”他说，“是在系统层面。对于像海兔这样的东西，你可以提出一个分子问题并深入研究。但它不是一个宇宙生物。它没有意识或伟大的思想。但小鼠，以它们自己的方式，它们有。”
当然，只有在他和其他人定义了这些更广泛的大脑功能背后的许多分子和细胞基础之后，坎德尔才能扩展他的使命。
如果说他有赖于自己早期的成功，那么整个神经科学也是如此。威尔康奈尔医学院精神病学系主任杰克·巴查斯本人也是内啡肽和其他应激相关激素的开创性研究者，他说：“埃里克一次又一次地改变了格局。这一切都始于他有胆量看到恐惧是如何在海兔中产生的，并说，‘女士们先生们，这不仅仅是一只受惊的小蜗牛。这是人性。这是焦虑。这只蜗牛是焦虑的。’”
“仅凭这一点就改变了一切。但埃里克真正的天才在于有勇气改变和发展，并不断提出新的问题。我们在科学界总是攀登一根湿滑的绳索。每隔一段时间，就会有人在上面打个结，让每个人都能站在上面继续前进。埃里克打了很多这样的结。”