这只大鼠在一个透明塑料侧壁的旋转木马上，在一个小房间里缓慢旋转。当它透过塑料向外看时，它看到房间墙壁上的标记，可以从中确定自己的位置。在某个位置，它会受到足部电击——或者用实验者的行话说，是负强化*。当这种情况发生时，大鼠会猛然转过身，不知疲倦地朝相反方向走，这样它就再也不会到达房间里的同一个地方了。它会这样做直到精疲力竭。
问题：如何让大鼠停止行走？ 请注意，仅仅关闭电击是不够的，因为大鼠不允许自己进入危险区域。大鼠需要一种干预措施，帮助它忘记恐惧，或者用竞争性的安全信号来覆盖它的反应。
大鼠就说这么多。现在想想一个在战斗中受伤并患有模糊但真实的症状群的人，称为创伤后应激障碍 (PTSD)。他也将特定的环境或刺激——空旷的场所、人群、突然的巨响——与痛苦的事情联系起来。他尽可能避免这些情况。他和旋转台上的大鼠处于同样的困境：无法自己发现某些情况现在是安全的。我们如何让他停止奔跑？
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旋转木马上的大鼠和拥挤街道上的退伍军人都是记忆的囚徒，痛苦具有非凡的力量，可以在大脑中留下不可磨灭的印象：无论是哺乳动物、爬行动物，甚至无脊椎动物。当一些研究人员努力解决痴呆症中的记忆丧失之谜时，另一些研究人员正在攻击镜像问题，即如何帮助患者摆脱主导他们日常生活的痛苦记忆——而不仅仅是那些患有 PTSD 的人。一种新兴的新范式将恐惧症、强迫症，甚至成瘾和顽固性疼痛等多种疾病视为学习和记忆障碍，或者更尖锐地说，是遗忘障碍。
有些人永远忘不了蜘蛛掉进他们牛奶杯的那次。另一些人则无法打破某些地点或情况与吸毒之间的联系。现在研究人员发现，记忆不仅仅是被动存储印象的过程。它是一种持续的、动态的细胞水平活动，也是一种持续的心理过程，可以通过药物和认知疗法进行操纵。这对战斗退伍军人和袭击和事故的受害者来说是极好的消息。这对未来的历史学家和人身伤害律师意味着什么，还有待观察。
对于旋转木马上的大鼠，您可以想象不同的方法来消除它的恐惧。您可以让它走到精疲力竭，并自己了解到电击已被关闭——心理学家称之为消退的过程。或者您可以尝试直接修改大鼠的大脑——特别是海马体，在那里形成和存储位置记忆。六年前，纽约州立大学下城医学中心的神经科学家托德·萨克托在布鲁克林，基于他与前同事安德烈·芬顿的工作，做到了这一点。他向在旋转木马上接受过训练的大鼠的海马体注射了一种名为 ZIP 的化合物，并在两个小时后再次测试，发现恐惧已经消除。在一位因 PTSD 而丧失能力的战斗退伍军人身上做到这一点，您就走在了获得诺贝尔奖或价值数十亿美元的药物横财的道路上。
要理解萨克托的遗忘实验，需要对记忆进行一些探索——以及回忆背后的学习过程最终如何被撤销。专门研究记忆的神经科学家通常从考虑长时程增强作用 (LTP) 开始，即两个或多个神经元同时或紧密相继放电的过程，它们会发展出同步的联系，使它们将来更有可能一起放电。基本上，编码听到突然巨响的经历的神经元可以与导致您寻找掩护并倒在地上的神经元联系起来。
LTP 的复杂生物化学涉及接收或突触后细胞上谷氨酸受体的增殖，以放大跨越一个神经元和另一个神经元之间微小间隙的电化学信号。但是，正如萨克托解释的那样，这些受体是不稳定的；它们不断形成、消失和重新形成。记忆的持久性意味着存在一个活跃的生化过程，使固定数量的受体保持在原位。
长期以来，参与记忆保存的物质被认为是蛋白质，因为全身性阻断蛋白质合成的药物可以阻止动物的学习和记忆形成。萨克托的实验室专注于一种鲜为人知的蛋白激酶——一种通过将磷酸盐基团连接到其他蛋白质上来激活其他蛋白质的酶——称为 PKMzeta。萨克托说，正是 PKMzeta 负责维持记忆；没有它，长时程增强作用就会失败，记忆就会蒸发。PKMzeta 有一种特定的拮抗剂，称为 ZIP，萨克托将其注射到大鼠的海马体中，使其忘记在旋转木马上的厌恶训练。仅仅通过阻断 PKMzeta 的持续作用，ZIP 对记忆的作用就像重新格式化硬盘一样。
正是出于这个原因，ZIP 不太可能很快在人体上试用，作为消除不良记忆的药物。如果可以通过化学方法对其进行修饰以防止其进入大脑，将其活性仅限于脊髓，那么有一天它可能会作为一种治疗方法出现，以消除慢性疼痛患者对戳或刺的超敏反应，这种反应本身就是一种记忆形式。为了消除对创伤事件的回忆，需要一种具有 ZIP 的威力但又具有足够的特异性来针对个体记忆的药物。
乍一看，这个问题似乎是无法解决的，因为在 ZIP 可以利用的好记忆和坏记忆之间似乎没有生化区别。一些研究工作指向了解决这个问题的方法。没有一种方法能够有效地完全消除特定的不需要的记忆，但它们可能仍然可以减轻与痛苦回忆灾难性事件相关的痛苦。
关于 PTSD 发展的假设弱点是巩固，即将重要记忆从短期存储转移到长期存储的过程。短期和长期之间的界限很难量化，但很容易说明：您可能记得昨晚晚餐吃了什么，但不记得一年前的晚餐——除非那是您的婚宴或送您去急诊室的一餐。长期记忆往往围绕情绪重要或恐惧事件形成——或任何释放神经递质去甲肾上腺素的事件，去甲肾上腺素会促进杏仁核中的蛋白质合成。正如一项著名的实验表明，即使将手伸入一桶冰水中也会起作用。
同样，您应该能够通过降低去甲肾上腺素水平来干扰长期记忆的形成。几种候选药物可以做到这一点，其中最著名的是β受体阻滞剂普萘洛尔，广泛用于治疗高血压和舞台恐惧症。（对于生物医学研究人员来说，这是一个生活常识，除非他们为一家拥有数亿美元用于人体试验的制药公司工作，否则他们或多或少被迫尝试已获准用于另一种疾病的人用药物。）巩固发生的窗口仍在调查中，但似乎在几个小时的数量级。在 2000 年代初期，哈佛医学院的神经科学家罗杰·皮特曼产生了在创伤事件发生后立即给人们服用普萘洛尔的想法——在他的案例中，是在车祸或袭击事件发生后，因为他与平民合作——看看阻断去甲肾上腺素是否可以在实际上使他们免受创伤后应激的影响。
请注意，皮特曼的意图不是消除创伤本身的记忆——事件的情景、自传体回忆——而只是消除与之相关的情感效价。从理论上讲，这样做会带来损害受害者心理完整性的风险，如果有可能改变记忆的内容而不仅仅是情感基调，那么肯定会引起人们的担忧。在美国社会接受使用药物改变意识和情绪的想法很久之后，在许多人看来，记忆，这个神圣的自我容器，仍然是禁止操纵的。“我每年都不得不与生物伦理学家辩论这个问题，”现代记忆研究的先驱之一，加州大学欧文分校的詹姆斯·麦高说。“他们以担心这个问题为生——减轻创伤记忆是否是一个好主意，尽管人们一直在告诉[创伤受害者]，‘好了，好了，你会过去的。’那是一件好事。给他们药物就不是了。现在这是为什么呢？”
麦高本人在 1990 年代与他在加州大学欧文分校的同事拉里·卡希尔进行的一项经典实验中表明，普萘洛尔可以影响情景记忆的特异性，即使不能影响其准确性。这些实验通常使用图解故事进行。麦高和卡希尔向受试者展示了一个故事的两种不同变体之一：一个是关于一个男孩被汽车撞倒并需要紧急手术，另一个是关于参观医院的情感中性叙述。正如预期的那样，第一组对故事的记忆更加详细。但是当再次进行实验时，给受试者服用普萘洛尔后，差异消失了——情感唤起的故事与中性故事的记忆效果一样好。
人们可以设想，检察官或人身伤害律师会对任何影响犯罪或事故受害者回忆的事物感到紧张。即使事实记忆没有受损，陪审团在判决损害赔偿时，证人席上的一些眼泪也可能比黄金更值钱。但同样值得记住的是，这种比较是针对去甲肾上腺素激增引起的超常回忆状态。然而，普萘洛尔所能做的只是使情感记忆与中性事件的回忆保持一致。从受害者的角度来看，这可能正是医生（如果不是律师）所开的处方。
皮特曼在 2002 年发表的第一份关于在创伤受害者身上使用普萘洛尔的报告显示了一些令人鼓舞的结果，从而导致人们兴高采烈地预测，不久之后，到达急诊室或军事野战医院的患者将像接受 X 射线检查骨折一样，接受潜在 PTSD 的评估，并相应地接受治疗。但 2011 年发表的一项后续研究未能支持该假设。它还证明了这项研究在现实世界中有多么困难。在 44 个月的时间里，在 2,014 名接受筛查的患者中，只有 173 名符合研究标准，其余的因年龄、既存的医疗状况或创伤不足而被拒绝。除其他困难外，联邦法律现在禁止研究人员直接接触患者；必须首先获得临床护理人员（通常是急诊医学专家，他们有更紧急的事情要考虑）的许可。“我们只是不太走运，没能及时找到他们，”皮特曼说。“除非我能让他们更快地获得药物，否则我不会再做普萘洛尔研究了，而且我不认为这种情况会发生。另一方面，如果有人打电话给我说，‘我刚刚出了事故。我应该服用普萘洛尔吗？’我的回答是，‘我不能根据数据支持它，但我仍然认为它有潜力。’”然而，药物可能不是唯一的答案。
以坐在埃默里大学医学院办公室里的受试者为例。在他的脑海中，他回到了多年前，远在数千英里之外，在伊拉克的一辆悍马车的方向盘后面。在他佩戴的虚拟现实眼镜上播放的剧本取材于他的记忆，并由键盘上的治疗师实时反馈给他。根据他的描述，她在立交桥上设置了一个假想的狙击手，在路上引爆了一颗地雷，并派阴暗的身影跑下小巷。椅子随着每次爆炸而震动。现在受试者呼吸急促，焦急地向左右看，猛地转动着假想的方向盘。他开始冒汗，并举起一只胳膊来保护自己的脸。
早在俄罗斯心理学家伊万·巴甫洛夫发现经典条件反射机制之后，很自然地会问到相反的现象，即消退：如果您按铃但不喂狗，那么狗要多久才会停止分泌唾液？结果表明，时间不会很长，这引出了一个仍然值得提出的问题：为什么 PTSD 不会以同样的方式自行消退？毕竟，世界上到处都是突然的巨响，并不表示迫击炮袭击，但有些人似乎永远无法忘记他们在阿富汗或越南学到的反应。考虑这个问题的一种方法是，在 PTSD 中，焦虑和痛苦实际上变成了他们自己的负强化；每次随后的提醒都会重新体验最初的创伤，这足以保持反应的完整性。
就像旋转木马上的大鼠一样，人类能够逃脱痛苦的境地——这是一种喜忧参半的祝福，因为这意味着他们的反应不受消退的影响。“我们告诉他们，‘这就像你把书翻到错误的页面，你看到的东西太可怕了，以至于你砰的一声合上它。因此，你永远不会学到任何不同的东西，’”埃默里大学创伤和焦虑康复计划负责人芭芭拉·罗斯鲍姆说。“我们希望他们读完整个章节。”椅子上的退伍军人正在尽可能地通过虚拟现实来近似地暴露于他遭受创伤的情况中。利用大脑气味中心与处理情绪的杏仁核的邻近性，罗斯鲍姆在虚拟现实协议中引入了气味——一束令人回味的气味，包括火药、中东食物、汗水和垃圾。
以这种方式治疗 PTSD 是罗斯鲍姆多年来治疗许多恐惧症患者的方式的延伸，即在令人放心的环境中将他们暴露于恐惧的对象，通常是以小的、渐进的方式：单词“蛇”，蛇的图片，笼子里的蛇等等。（虚拟现实也已被征用：治疗师曾经不得不寻找玻璃墙电梯来治疗恐高症，现在可以模拟高阳台或充满蛇和蜘蛛的丛林，而无需任何成本。）消退过程深入到杏仁核，逻辑无法渗透到那里，从而植入信息：没有什么可害怕的。
尽管如此，消退比看起来更复杂。它似乎不是简单地消除恐惧记忆，而是一个形成新的安全记忆的过程，这种记忆与最初的创伤竞争。“消退是一个糟糕的术语，”罗斯鲍姆的埃默里大学同事迈克尔·戴维斯说。“它不像恐龙那样。如果你让有机体承受压力或处于新环境中，恐惧记忆可能会回来，所以它显然没有消失。”这让埃默里大学的研究人员戴维斯、罗斯鲍姆和克里·雷斯勒产生了尝试用一种药物来增强消退作用的想法，这种药物——在一个看似悖论的悖论中——加速了记忆的获得。他们正在使用的药物是 D-环丝氨酸，一种用于治疗肺结核的抗生素，但它在大脑中也很活跃，在那里它可以激活一种称为 NMDA 受体的结构，这是一种谷氨酸受体。戴维斯说，该受体是一种“生化巧合检测器”，当神经元同时放电时会被激活。它使下游神经元上的细胞膜去极化，允许钙进入，并启动导致长时程增强作用、记忆和学习的反应序列。
从恐惧记忆的易于获得来看，戴维斯得出结论，一个单一的可怕事件必须在杏仁核中释放出大量的恐惧记忆。你不需要化学帮助来记住与狮子的相遇，关于这一点，“一朝被蛇咬，十年怕井绳”这句谚语非常贴切。相比之下，消退似乎已经进化为一个缓慢、几乎不情愿的过程。记住危险而不是忘记危险可以提高生存能力。正如戴维斯所说，但是，如果你有一个患有细菌恐惧症的病人，而治愈方法是让他触摸马桶座，那么辍学率会非常高。如果典型的疗程需要八次，并且您可以通过添加 D-环丝氨酸在两次内完成，那么这显然是一个很大的改进。现在正在进行临床试验，以评估使用 D-环丝氨酸如何帮助加速 PTSD 的消退。然而，同样，改写不良记忆可能不需要吃药。
受试者面对电脑屏幕，手腕和手指上的电极垫上拖着电线。一组将释放电击；另一组将记录皮肤电导，这是衡量恐惧的标准方法。受试者分为三组，所有组都接受相同的条件反射，以期望在屏幕上显示的蓝色方块相关联时受到电击。第二天，所有组都接受消退训练，反复观看该图形而不受到电击，直到他们不再对它表现出反应。然而，其中两组首先获得了一些额外的东西：一个单一的“提醒”试验，在消退会话前 10 分钟或 6 小时进行。在实践中，提醒试验与单一消退试验相同：受试者看到该图形，但没有受到电击。然而，它在大脑中的功能却大相径庭。电击引起的条件性恐惧通常在消退后自发地重新出现，并且在三天组中的两组中，它确实重新出现了。但在消退前 10 分钟接受提醒试验的小组中，几乎没有自发恢复；消退对他们来说不知何故更有效。令人惊讶的是，这种差异甚至持续了一整年。
这怎么可能呢？根据纽约大学实验室的伊丽莎白·菲尔普斯的说法，答案可以追溯到巩固理论——即记忆及其情感效价需要几个小时才能固定在长期存储中。这意味着存在一个窗口，在此期间它们可以被操纵，这正是皮特曼和他的合作者在马萨诸塞州总医院急诊室尝试做但未成功的事情。卡里姆·纳德（现任麦吉尔大学教授，但当时是纽约大学记忆研究员约瑟夫·E·勒杜实验室的研究员）在 2000 年发表的一篇现已著名的论文中，重拾了一个早期不受欢迎的假设：当旧记忆被回忆到意识中时，它们可以被改变。在这种观点中，记忆的适当隐喻不是剪贴簿或日记，而是包含每次调用时都可以修改的文件的硬盘驱动器。记忆在被回忆后的一段时间内是“不稳定的”——提醒试验在菲尔普斯实验中的作用——然后在几个小时后经历重新巩固。
关于这种特征的进化价值，仍然存在争论，尽管最令人信服的解释是，它允许用新信息更新记忆。被狮子咬伤和被，比如说，猫鼬咬伤是非常不同的经历；一旦被攻击的震惊消退，伤口愈合，就能够回顾并区分它们，这具有生存价值。当纳德、勒杜和格伦·E·谢夫（现任耶鲁大学教授）在 2000 年表明，在重新巩固窗口期间，在老鼠身上阻断新记忆巩固的相同药物可以消除现有记忆时，人们开始竞相寻找在人类身上利用这种效应的方法。
不幸的是，在老鼠身上使用的药物（全身性阻断蛋白质合成）是有毒的。因此，研究人员转向普萘洛尔和美替拉酮等药物；后者抑制皮质醇，皮质醇是另一种与情感记忆形成相关的应激激素。（不要在家尝试，但酒精和吗啡也可能有效。）到目前为止，结果尚无定论，这反映了在有意识、有自我意识的生物体中分离出一个心理参数的难度，这些生物体已有的记忆和个性比大多数实验鼠的差异要大得多。
阿姆斯特丹大学的研究员梅雷尔·金特几年前报告说，在重新巩固期间给予普萘洛尔可以降低受试者的恐惧（通过控制眼睑肌肉的电位强度来衡量），这些受试者已被条件反射地害怕蜘蛛图片。皮特曼认为，关于普萘洛尔，“陪审团仍在讨论中”——这就是为什么当菲尔普斯和她的同事，包括首席实验员丹妮拉·席勒，在 2010 年发表他们的重新巩固研究时，会如此兴奋。他们的工作并不依赖药物来产生效果。
他们写道，这些发现“表明一种非侵入性技术，可以安全灵活地用于人类，以防止恐惧的复发”。此外，“这种效果特定于目标恐惧记忆，而不是其他记忆，并且至少持续一年。”事实上，反应非常积极，以至于菲尔普斯觉得有必要警告说，这项工作“仍处于起步阶段。自 2000 年以来，关于老鼠的论文有数百篇，而关于人类的论文只有少数几篇。自从最初的动物研究以来，人们一直在谈论我们治愈了 PTSD。十年来，我们一直无法在人类身上展示任何东西——在健康的大学生身上，在实验室里，更不用说在现实世界中的患者身上了。现在我们做到了，但这花了七年时间。我让人害怕屏幕上的蓝色方块，我让他们少出了一点汗。”
普萘洛尔会是答案吗？还是某种尚未发现的化合物，在萨克托的梦想中，它结合了 ZIP 的效力和重新巩固阻断的特异性？勒杜认为，记忆研究“正处于取得成果的边缘”，其形式是治疗 PTSD 等致残性疾病。其他人则不太确定。但是，如果我们权衡这种情况给这么多人造成的痛苦，就很难反驳罗斯鲍姆的观点：“预防 PTSD 的主要方法，”她说，“就是不再有战争。”
*勘误（2012 年 7 月 5 日）：这句话包含一个错误。它应该写成：在某个位置，它会受到足部电击——或者用实验者的行话说，是正惩罚。
本文以“消除痛苦记忆”为标题在印刷版上发表。