酶与神经毒剂：设计化学武器的解毒剂

编者按 (2018年4月9日)：本文最初发表于 2017 年 4 月。在叙利亚总统巴沙尔·阿萨德政权于 2018 年 4 月 7 日在反政府武装控制的杜马郊区发动疑似化学袭击后，本文被重新发表。

以下文章经允许转载自对话，这是一个涵盖最新研究的在线出版物。

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一场导致 80 多人死亡（包括儿童）的化学武器袭击事件，引发了特朗普政府对叙利亚政府的最近的导弹袭击。显然由阿萨德政权使用的非法神经毒剂违反了国际法；特朗普总统表示，他是被受害者的可怕死亡景象所触动而采取行动的。

但是，还有另一种途径可以减轻化学武器的危险。这条路线在于科学领域——正是科学首先产生了化学武器。美国和世界各地的研究人员，包括华盛顿大学蛋白质设计研究所的研究人员，正在开发快速、安全地摧毁神经毒剂所需的工具——无论是在储存设施中还是在人体内。

神经毒剂是一类含磷合成化合物，是已知最毒的物质之一。短暂暴露于最强效的变体中会导致在几分钟内死亡。一旦神经毒剂进入人体，它们就会不可逆转地抑制一种至关重要的酶，称为乙酰胆碱酯酶。它在神经系统内的正常工作是帮助大脑和肌肉进行沟通。当神经毒剂关闭这种酶时，整个中枢和外周神经系统中的神经元会迅速过度兴奋，导致大量出汗、抽搐和因窒息而痛苦的死亡。

化学武器通常与上个世纪的战争联系在一起——一战中的芥子气，二战中的齐克隆B。但最糟糕的品种，神经毒剂，从未在世界大战中使用过，尽管纳粹科学家开发了第一代这些化合物。所谓的神经毒剂之父格哈德·施拉德最初并不是纳粹科学家——他当时正在开发新的农药来对抗世界饥饿，却意外地合成了第一种有机磷神经毒剂。后来，他领导的研究团队生产了沙林，即GB，它是所有所谓的 G 系列神经毒剂中毒性最强的。美国政府以“高度自信”地表示，在最近叙利亚伊德利卜附近的袭击事件中使用了沙林。

从 2013 年开始，禁止化学武器组织的小组前往叙利亚，并在丹麦、挪威、俄罗斯、中国和美国政府的帮助下，销毁了所有已申报的叙利亚化学武器库存。似乎要么不是阿萨德的所有库存实际上都被申报和销毁，要么是在那几年里，新的神经毒剂通过黑市或化学合成抵达了叙利亚。

清除化学武器

21 世纪的化学家、生物化学家和计算机科学家现在正在努力通过设计安全有效地摧毁化学武器的反制剂来削弱化学武器的可怕力量。

与人体内的沙林不同，容器中的沙林相对容易销毁。最简单的方法是加入可溶性碱，并将混合物加热到接近沸腾的温度。几个小时后，绝大多数——超过 99.9%——的致命化合物可以通过称为水解的过程分解。这就是训练有素的专家处理沙林等化学武器的方式。

进入人体内的神经毒剂则另当别论。首先，你显然不能向人体加入接近沸腾的碱。而且由于神经毒剂的致死速度如此之快，任何需要数小时才能起作用的治疗方法都是行不通的。

有一些化学干预措施可以防止暴露于某些化学武器后死亡。不幸的是，这些干预措施成本高昂、难以正确给药，并且本身就具有毒性。最近在叙利亚袭击事件发生后，使用了化学解毒剂解磷定和更便宜的阿托品，但该地区的医生担心，他们日益减少的物资无法为未来可能发生的袭击提供任何保护。

为了使医学干预措施在暴露于神经毒气后起作用，它必须快速起作用。如果急救人员施用一种沙林破坏分子，那么每个治疗分子都必须能够通过水解作用每秒钟分解数百个神经毒剂分子，一个接一个。

酶是生物学中基因编码的催化剂，可以胜任这项任务。著名的酶包括乳糖酶，它可以分解乳糖耐受者体内的牛奶糖。另一种称为 RuBisCO 的酶对于植物中的碳固定过程至关重要。你体内最有效的酶可以在化学温和的条件下每秒钟进行一百万次反应。

除了惊人的速度外，酶通常还显示出同样令人印象深刻的选择性。也就是说，它们仅与少数结构相似的化合物发生反应，而使所有其他化合物保持原样。选择性在作为细胞的化学汤中很有用，但在外源物质方面则有问题：那些对生物学而言是外来的化合物。人造有机磷酸酯如沙林是外源物质。没有酶可以很好地水解它们——或者我们曾经这样认为。

当农民喷洒农药时，大部分最终会落在地面上。生活在附近的土壤细菌受到这些强效外来化学物质高剂量的挑战。事实证明，由于这一结果，一些微生物体内最近进化出了高效的解毒酶。

科学家已经识别并分离出少量这些酶，并在一系列有害化合物（包括与某些农药结构相似的神经毒剂）上进行了测试。确实有少数表现出水解活性。

改进发现

研究人员已将这些天然存在的酶作为原材料。然后，使用计算机建模和实验室中的受控进化，我们增强了最初发现的抗神经毒剂酶的效率。最初仅显示出适度活性的酶已转化为针对 VX 的潜在治疗剂——VX 是沙林的化学表亲，也是所有神经毒剂中毒性最强的。

在德国和以色列研究人员于 2014 年底联合进行的一项概念验证研究中，麻醉下的豚鼠暴露于致死剂量的 VX，随后使用了优化的 VX 破坏蛋白。即使延迟 15 分钟后，低剂量的蛋白质药物也导致所有动物存活，并且仅具有中等毒性。

尽管取得了这些有希望的进展，但目前尚不存在足以在人们的生命救援中使用的有效酶。科学家正在改进这些微观机器，并且计算机辅助蛋白质工程的新范例正在打开生物分子设计在这一领域和其他领域的应用之门。我们可能只需要几年时间就能开发出使化学武器成为过去担忧的疗法。

当全世界为叙利亚的最新袭击事件感到悲痛时，值得记住科学的强大而又常常复杂的力量。在试图对抗饥饿的过程中，人们可能会意外地发明出液态死亡。在研究土壤微生物时，人们可能会发现一种阻止暴行的工具。

本文最初发表于对话。阅读原文。