自 1994 年以来，里德就一直在酗酒，当时疾病、父亲的去世和生意上的麻烦使他比平时更依赖酒精。最终他每天要喝下 10 杯或更多的酒。2009 年，他的家人下了最后通牒。他必须戒酒，否则就滚出去。
这位 58 岁受过大学教育的商人（他的姓氏已被隐去）说：“这个选择听起来很简单，但实际上非常非常困难。”“我有一个可以为之献身的妻子和两个世界上最棒的孩子，而我却坐在那里照镜子，问自己，‘你要为了那杯酒放弃这一切吗？’”他回忆道。尽管如此，他还是喝了，偷偷地喝下小瓶伏特加，有时在遛狗时喝，有时躲在浴室里喝，有时在洗车时喝。
酒精成瘾者感到被旧习惯束缚，这反映了一种潜在的学习阻力，科学家们现在正在分子水平上记录这种阻力。在过去的五年里，研究人员已经发现证据表明，吸毒和酗酒会导致大脑灵活性丧失，包括改变习惯所需的区域。即使是短暂的吸毒也会损害神经元之间的连接，即突触。它们的健康运作对于将意志转化为行动至关重要。将人从成瘾中拉出来的必要结构恰恰被吸毒所侵蚀。
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研究人员现在正在寻找方法，用化合物来补充这种灵活性，这些化合物可以调节神经递质谷氨酸（大脑中的一种化学信使）在突触处的运作方式。“我们正在努力恢复大脑机制，使人能够重新获得对其行为的更多控制，”南卡罗来纳医科大学教授彼得·W·卡利瓦斯说，他研究谷氨酸在成瘾中的作用。
让大脑恢复到愿意改变而不是抗拒改变的状态，可能会启动康复。“这不会治愈成瘾，但肯定会有所帮助，”美国国家药物滥用研究所所长诺拉·D·沃尔科夫说。
药物引起的学习问题
过去，科学家主要关注药物如何控制大脑的奖励区域。关于谷氨酸的新研究旨在解释的不是成瘾是如何发生的，而是为什么如此难以战胜成瘾。
即使当成瘾者非常想停止吸毒时，因为害怕失去工作、配偶或生命，他们仍然经常坚持吸毒。专家怀疑这种脱节的发生是因为吸毒会损害一个人的学习能力。尽管科学家们早就知道吸毒会引起各种认知缺陷，但在过去的 10 年里，学习障碍已经成为成瘾者持续成瘾的一个关键原因。特别是，成瘾者难以打破旧习惯——即使是那些与吸毒无关的习惯。
这种发展新习惯的困难可以在“逆转学习”的实验室测试中衡量，这种测试要求一个人改变他或她对熟悉提示的反应方式。成瘾者可以很好地学习初始规则，但当规则改变时，他们就会遇到麻烦。例如，在 2006 年的一项研究中，可卡因和酒精滥用者被要求在每次在屏幕上看到绿色矩形时按下按键。重复 500 次后，规则改变了，绿色矩形表示他们不应该按下按键。健康的对照组参与者很快就停止了按键，但成瘾者仍然继续按键。即使在后续研究中获得了关于他们错误按键的反馈，成瘾者仍然坚持旧的反应。
加利福尼亚大学洛杉矶分校的神经科学家大卫·詹奇说，成瘾本身可以被视为受损的逆转学习。一个人首先学习规则：“当我吸毒时，我感觉很好。”随着时间的推移，随着负面后果的积累，规则变为：“当我吸毒时，坏事会发生。”“他们知道新规则，他们知道情况正在变糟，他们知道这种药物不如以前那么积极了，”詹奇说。“但他们无法更新自己的行为。”例如，里德会说服自己他可以只喝一杯酒，尽管有大量的证据表明事实并非如此。“我会想一杯啤酒不会有坏处，但接下来你知道的，我就已经醉得不省人事了，”他说。
动物研究表明，这种无法更新的能力是吸毒的结果，而不是那些可能尝试吸毒的人的内在特征。2002 年，詹奇和他的同事报告说，每天给绿猴注射可卡因两周会损害其逆转学习能力。在最后一次注射九天后，猴子通过反复试验学会了三个物体中的哪一个藏有食物。一旦它们弄清楚了，食物就被藏在另一个物体下面，猴子们必须发现新的位置。未接触过可卡因的猴子很容易适应它们的选择，但接触过可卡因的猴子却没有，它们继续选择最初藏食物的物体。此后，在老鼠和小鼠中也发现了可卡因、甲基苯丙胺和酒精的类似影响。
失控的回路
逆转学习的障碍反映了大脑在自动驾驶模式下工作。根深蒂固的行为，无论是寻找食物还是吸毒，在某种程度上都是下意识的，直到发生一些意外或后果需要改变。然后，改变计划在大脑的监督区域，即前额叶皮层内制定，并通过该区域与驱动习惯性行为的区域（例如伏隔核，一个埋藏在皮层下方的糖块大小的区域）的连接来实施。“这是一个自我控制回路，”詹奇说。“可以把它想象成知行合一的地方。”
这些区域通过神经元之间的突触进行交流[参见对面页面的方框]。为了发送消息，前额叶皮层中的神经元将谷氨酸释放到伏隔核中神经元的接收端。在那里，谷氨酸分子与细胞上称为受体的蛋白质结合，就像钥匙插入锁中一样。然后，受体触发伏隔核中神经元的放电，伏隔核通过其突触释放更多的神经递质，消息就被传递下去。强突触将这种谷氨酸信息转化为大的电信号，而弱突触只传递微小的信号。
研究人员发现，这些突触在成瘾中异常僵化，就好像伏隔核接收到来自前额叶皮层的消息，但无法听从指令一样。通常，突触的强度会随着时间而变化，具体取决于先前通过它的消息模式。例如，快速释放谷氨酸会导致电输出的长期增强。然而，在接触过可卡因的动物中，无论释放多少谷氨酸或谷氨酸涌入突触的速度有多快，受体都会触发相同量的电活动。在接触过甲基苯丙胺、尼古丁和海洛因的动物中也发现了类似的突触可塑性紊乱。
卡利瓦斯和沃尔科夫提出，这种灵活性的丧失阻止了成瘾者充分利用来自前额叶皮层的信息来抑制他们的吸毒习惯。“这不像连接完全烧毁了，”卡利瓦斯在谈到这些突触处失去的灵活性时说。“这比那更微妙，这给了我们希望我们可以修复它。”
修复突触
研究人员掌握了恢复这些突触到其原始、可塑状态可能有助于成瘾者的知识后，开始试图弄清楚究竟是突触的哪些部分被成瘾破坏了。虽然突触只是两个神经元之间的一个微小接触点，但它依赖于大量的分子机制，这些机制负责释放和检测谷氨酸信息。
最新的研究表明，成瘾会损害这些突触成分中的几种。例如，在 2003 年，卡利瓦斯的研究小组发现，可卡因减少了伏隔核神经元外部漂浮的谷氨酸量，即大脑细胞及其微小突触周围的空间中的谷氨酸量。这种信号化学物质的缺乏最终扭曲了前额叶皮层通过突触发送的谷氨酸信息。
可卡因似乎通过减少位于附近支持细胞（称为神经胶质细胞）上的谷氨酸供应蛋白泵的数量来导致这种缺陷。这些泵的工作原理是从细胞外空间导入一种称为半胱氨酸的氨基酸，并将谷氨酸输出到该空间。卡利瓦斯和其他研究人员想知道，向大脑提供更多半胱氨酸是否可以增加谷氨酸的供应。他们求助于一种常用于治疗泰诺（对乙酰氨基酚）过量，并作为某些止咳糖浆中的粘液溶解剂的常见化合物。2009 年，卡利瓦斯在老鼠身上证明，这种称为 N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 的化合物可以刺激大脑中剩余的谷氨酸泵超速运转，并将谷氨酸水平恢复正常，从而恢复突触的可塑性。
2011 年，卡利瓦斯的研究小组将 NAC 诱导的这种灵活性与大鼠较少的复吸样行为联系起来。在这些实验中，大鼠最初学会了按下杠杆以静脉注射可卡因，但随后它们学会了在杠杆开始输送生理盐水后停止按下杠杆。当给予小剂量的可卡因“提醒”或与该药物相关的提示时，对照组大鼠再次开始按下杠杆。与对照组相比，用 NAC 治疗的啮齿动物按下杠杆的次数明显减少。
然而，药物不仅仅干扰谷氨酸泵。它们还会改变负责检测谷氨酸的突触机制——这意味着治疗的另一个可能靶点。谷氨酸受体有几种类型，每种类型都以独特的方式塑造随后的电信号。这些受体相互作用，这意味着药物引起的对一种受体的改变会影响其他受体类型，从而引起一种分子调整的多米诺骨牌效应。“我不认为这个突触处只有一个单一的、整体的东西被破坏了，而是这个接这个的东西在某种程度上发生了转移，”罗莎琳德·富兰克林医学与科学大学的神经科学家玛丽娜·沃尔夫说。
2008 年，沃尔夫和她的团队发现，长期接触可卡因会刺激大鼠体内一种不寻常的谷氨酸受体的长期增加，这与啮齿动物对药物的渴望增加相匹配。2011 年，他们报告说，药理学上刺激另一种类型的谷氨酸受体可以逆转这种效应，可能是通过启动去除不寻常的受体来实现的。
快速康复通道
谷氨酸信号传导中许多药物引起的改变都可以用医生已经用于治疗其他疾病的化合物来靶向治疗。一些谷氨酸受体药物已被批准用于治疗偏头痛或帕金森病等疾病，NAC 甚至作为抗氧化剂在保健食品商店出售。
在人体中进行的初步研究表明，服用 NAC 确实可以减少吸毒行为。卡利瓦斯和他的同事在最近的一系列研究中报告说，为期三天的 NAC 治疗减少了——但没有消除——可卡因使用者对该药物的渴望，并且据经常使用者报告，类似的治疗方案使对可卡因的渴望强度减半。其他研究还发现，对每天一包烟的成年吸烟者和青少年大麻使用者进行 NAC 治疗，可以减少这两个群体中的消费量。
然而，卡利瓦斯称他在人体中的研究结果与大鼠研究的强度相比“适中”。NAC 可能需要更多时间来重新调节人体突触，并且它可能在持续吸毒不干扰的情况下效果最佳。为了检验这个想法，他开始了一项研究，参与者将在医院接受 NAC 治疗六周期间戒除毒品。
即使新的药物疗法即将问世，行为疗法（教会成瘾者应对策略）仍然是治疗的关键组成部分。“恢复突触机制本身不会做任何事情，”卡利瓦斯说。“一个人必须有其他输入来帮助引导他或她远离毒品。”虽然人们可以并且确实可以通过 12 步疗法等疗法单独战胜成瘾，但药物治疗恢复突触可能会为在前额叶皮层中制定的计划更容易地支配行为铺平道路。
这种类型的治疗可以加快像里德这样的人的康复速度，他曾多次尝试戒酒但都失败了。在因酒后驾车而受到屈辱的逮捕后，他开始服用一种阻止酒精代谢的药物，这样如果他喝酒就会生病。这种威胁，加上咨询和 12 步计划，帮助他自 2011 年 1 月以来一直保持清醒。他说这是他做过的最困难的事情，但他的旧习惯仍然困扰着他。一种直接针对大脑中这些形成习惯的区域的药物，例如 NAC，可能会使他的康复更容易。“今天肯定会有那么一个时刻，我会想一杯冰镇啤酒真的会很不错，”他说。“但我只需要挺过去，继续前进。”