我是一名对炎症着迷的脑外科医生。我和我的实验室同事一起研究引起炎症的分子，以便我们能够找到减轻疼痛、肿胀和组织损伤的方法，这些都是许多疾病的后果。
这项工作中的一部分已经使患者受益。1987年，我发表了一项实验结果，该实验针对一种名为肿瘤坏死因子或TNF的炎症分子，以拯救实验狒狒免受致命感染的后果——这项研究促成了一类新型药物的发现，用于治疗炎症性、自身免疫性和其他破坏身体正常免疫防御功能的疾病。
作为一名神经外科医生，我对大脑的运作方式也极感兴趣。我们在1990年代后期的一项令人惊讶的发现，再次涉及TNF，将神经科学和免疫学的见解融合在一起。我们无意中发现，神经反射——对某些感官刺激的可预测反应——会阻止TNF的产生。这一见解最终促成了我发明的一种使用小型植入患者体内的电神经刺激器来治疗炎症的方法。
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使用神经刺激电子设备治疗炎症和逆转残疾，正在为一门名为生物电子医学的新学科奠定基础。它正在对类风湿关节炎和其他疾病患者的临床研究中进行测试。它基于一个看似简单的概念，即利用身体的自然反射来开发一系列有效、安全且经济的替代方案，以取代许多药丸和注射药物。通过精确靶向疾病的生物学过程，这种神经刺激技术应有助于避免许多药物带来的令人困扰的副作用。
反射回路
热、触摸、压力、光和特定分子的存在会在神经细胞（称为感觉神经元）中产生电信号。这种电信息被传递到“中间神经元”，这是中枢神经系统中的另一种神经细胞，它将传入的冲动传递给运动神经元，运动神经元完成了简单反射回路的第三个也是最后一个阶段。随后运动神经元的放电将电信号发送回身体的肌肉和器官，引发的行为从手指从热板上缩回，到三英里跑时气道的扩张不等。
简单的反射回路协调各个器官的活动，因此您不必有意识地计划使身体有效运转的细微动作。当您从椅子上跳起来，跑上楼梯去接听电话铃声时，您不必考虑协调呼吸、心率和血压。反射会处理所有必需品，使器官功能与身体的需求相匹配，无论是舒适地休息还是全速奔跑。
诺贝尔奖得主英国生理学家查尔斯·斯科特·谢灵顿（Charles Scott Sherrington，1857–1952）提出，由神经回路组成的简单反射是神经系统的基本组成部分。数百万个控制反射的神经信号的组合输出指导着身体器官的功能。但是谢灵顿没有解决一个挥之不去的问题：流经运动神经元的电信号实际上是如何控制器官功能的？答案相对简单。实际上，它们产生“药物”。神经元沿着神经纤维或轴突传递信息，轴突是细长的线状延伸，终止于被调节的器官中。在轴突的最末端是“突触”，这是谢灵顿创造的一个词。突触一侧的运动神经元轴突不会物理接触狭窄间隙（称为突触间隙）另一侧的神经或器官细胞。相反，电信号到达轴突末端会刺激神经递质的释放，神经递质扩散穿过突触间隙并与受体结合，受体是靶神经或器官细胞上的停靠位点。化学神经递质分子附着在突触间隙另一侧的受体上，以改变目标细胞的行为，从而改变其功能。事实证明，许多药物的工作方式与此类似。
制药行业投入数十亿美元来设计、合成和开发新的化学物质作为实验性药物，这些药物与神经递质一样，只不过是与受体相互作用的分子。许多重磅炸弹药物选择性地与特定的受体结合，从而改变代谢活动并开启选定细胞中的基因。但是药物可能会有危险的副作用。一旦吞咽或注射，药物就会在全身传播，在与非目标细胞相互作用时可能会产生不良后果。
使用设备向下发送信号到神经，以刺激类药物神经递质的产生，具有明显的优势。身体自制的药物在恰当的时间以精确、无毒的量将化学物质输送到特定的组织，从而减少副作用的发生。
一次意外的发现
到1990年代后期，一种新型的药物（称为单克隆抗体）被用于治疗类风湿关节炎、炎症性肠病和其他疾病的患者。我和我的同事帮助开创的单克隆抗体可以减轻由TNF和其他分子的过度产生引起的炎症所致的疼痛、肿胀、组织破坏和其他症状。对于许多患者而言，这为他们提供了过上正常生活的唯一机会。但是成功也带来了飙升的成本。即使抗TNF药物对多达50％的患者无效，单一患者的药物费用每年也从15,000美元到30,000美元不等。对于患者及其护理人员而言，最令人担忧的也许是，这些药物可能会引起危险甚至致命的副作用。
在我的实验室（现在位于纽约州曼哈塞特的费恩斯坦医学研究所），我和我的同事们正在研究一种替代方法来阻断TNF，我们开发并命名为CNI-1493的分子。我最初的假设是将这种实验性药物直接注射到大脑中，可以预防脑梗塞或中风期间的TNF产生。尽管事实证明这是正确的，但我完全没有准备好发现，将少量CNI-1493施用到大脑中也会阻止全身器官中TNF的产生。起初，我们不相信结果，因此我们多次重复实验。在每次实验中，我们都证实，大脑中极少量的CNI-1493，其浓度太低而无法饱和身体的器官，却以某种方式阻止了大脑外部的TNF。几个月来，我们在每周的实验室会议中讨论了这些发现，但始终无法更接近理解该药物的工作原理。
最初，我们推断可能是CNI-1493激活了位于大脑底部的垂体，从而刺激激素（包括类固醇或糖皮质激素）的产生，而这些激素反过来又抑制了远处器官中TNF的产生。唉，在手术切除大鼠的垂体并重复实验后，我们发现注射到大脑中的CNI-1493仍然抑制TNF。这一结果意味着垂体没有传递关闭身体中TNF产生的信号。为了寻找另一种解释，我们开始考虑一种不太可能的可能性，即从大脑出来的运动神经元携带电信号来抑制身体其余部分的TNF。
为了检验这一假设，我们依靠神经科学中已确立的实践，即将特定的大脑区域与某些行为联系起来。关于神经对行为控制的大部分知识都源于早期对局部脑损伤的中风患者的研究。保罗·布罗卡（Paul Broca，1824–1880）观察到，左后额叶皮层的一个小区域受损会导致无法说话，但保留了语言理解能力，这种情况称为表达性失语症。同样，卡尔·韦尼克（Carl Wernicke，1848–1905）注意到，附近区域（左后上颞回）的中风损伤会导致感觉性失语症，即无法理解或产生有意义的言语。离散的大脑区域控制特定行为的见解使我们推断，切断连接大脑和器官的各个回路可能会揭示控制TNF的特定神经的身份。我们感到困惑，不知道从哪里开始，因为大脑和器官之间有数百万个这样的连接。
在思考攻击计划时，我们偶然发现了一篇科罗拉多大学博尔德分校的琳达·沃特金斯（Linda Watkins）撰写的开创性论文，该论文证明迷走神经在将感觉信息从身体器官传递到大脑底部方面起着重要作用。在她的关于大鼠的实验中，沃特金斯施用了一种称为白细胞介素-1或IL-1的信号分子，该分子会引起炎症和发烧。当注射到腹部时，IL-1会升高体温。但是，当她切断迷走神经并重复实验时，没有发生发烧。她得出结论，神经将有关IL-1存在的信息传递给大脑，并且这些神经信号控制着发烧的发生。
在日本新泻大学医学院独立工作的新岛章（Akira Niijima）也一直在大鼠中注射IL-1。他发现，向动物施用IL-1会刺激迷走神经中传递到大脑的电活动。在回顾这些数据后，我假设它们可能掌握着识别免疫系统反射回路的关键。
考虑到IL-1刺激迷走神经信号的后果，我推断会有一个相应的运动信号返回到大脑外部的器官，以调节炎症过程。我提出，如果来自组织中炎症分子的信号不仅沿着迷走神经向上到达大脑，而且还通过神经返回到原始组织，指示它们关闭TNF和其他炎症分子（统称为细胞因子）的产生，那么简单的反射控制机制将关闭炎症和发烧，以最大程度地减少对组织的潜在损害。
秉承谢灵顿的观点，即简单的反射始于沿着神经传播的感觉输入，我提出，来自迷走神经的TNF“关闭”信号完成了大脑和免疫系统之间的反射神经回路。这个想法对于理解身体抵抗感染和损伤的防御机制具有潜在的深远意义。我推测，控制免疫力的反射神经回路将通过阻止TNF和其他炎症信号分子的毒性释放来维持促进健康的过程，而不是触发疾病的炎症。但是，我立即担心，其他人肯定已经想到了这种看似显而易见的生物学机制。
搜索已发表的文献，发现包括胸腺、脾脏、肝脏、淋巴结和肺脏在内的主要免疫系统器官都与来自大脑的连接神经支配。但是，所有这些工作都没有确定控制免疫力的反射回路的研究。实际上，对立面已成为医学教条。数十年的免疫学研究都集中在免疫系统在独立于神经系统的情况下保护身体的作用。在这些描述中，免疫力集中在淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞和其他白细胞的作用上，而不是神经元。
我将炎症反射命名为防止毒性和组织损伤的回路，它可以防止免疫系统过度活跃或活动不足。当炎症反射功能不佳时，细胞因子的存在会导致自身免疫性疾病（例如类风湿关节炎）中发生的并发症。这似乎是一个不错的理论，但是需要实验证据。
检验这个想法需要一个艰苦的过程，即在迷走神经从大脑到身体器官的路径上的各个点进行手术切断。该神经起源于脑干（大约在人类耳朵的高度），并以成对的左右神经纤维束的形式传播，向下穿过颈部，穿过胸腔，并贯穿整个腹部。在其蜿蜒的路径上，它直接或间接地连接到身体的大多数器官。我们在麻醉的大鼠中工作，切断颈部的迷走神经，将CNI-1493注射到大脑中，然后测量大脑、脾脏和其他器官中的TNF。令人信服的结果出现了：完整迷走神经是使大脑中的CNI-1493关闭各种器官中免疫细胞产生TNF所必需的。进一步向下游映射，我们选择性地切断了迷走神经从颈部到腹腔器官路径上的各个点。只有当迷走神经在其整个轨迹中完整无损时，TNF关闭开关才起作用，该轨迹始于脑干，并穿过颈部、胸腔和腹部，并进入脾脏。
证明迷走神经传递为脾脏提供TNF关闭信号的证据来自我从北岸大学医院神经外科手术室获得的手持式神经刺激电极。我经常在切除脑肿瘤时使用它来识别面神经，以避免对面神经造成损害。这种电池供电设备类似于医生衬衫口袋中携带的手电筒，其尖端伸出一条细小的电线，靠近手电筒灯泡所在的位置。当放置在神经上时，尖端会释放电荷，从而刺激神经释放动作电位，即沿着神经纤维传输电信息。
当我将神经刺激器的尖端施加到麻醉大鼠的迷走神经上时，各种器官中TNF的产生被阻止了。这证明了迷走神经中携带的电传输调节着免疫系统对TNF的产生。这项实验启发我们考虑使用生物电子设备治疗炎症性疾病可能是可行的。在午餐时，我在餐巾纸的背面画了一个草图，显示一个起搏器连接到放置在患有类风湿关节炎或其他炎症性疾病的患者胸部迷走神经上的电极。通常我会保存东西。我积累的旧物比大多数人都多，可以追溯到我八年级时写的一篇关于路易斯·巴斯德的论文。但是不知何故，我弄丢了那张餐巾纸。太可惜了，因为今天它将是一份不错的纪念品。
在过去的十年中，我的实验室中数十位同事以及世界各地研究机构中的许多其他研究人员的工作，已经阐明了炎症反射的生理学和分子生物学。迷走神经——大多数研究的中心焦点——将信号从大脑发送到脾脏、肝脏、胃肠道、心脏和其他器官。许多研究都将脾脏作为靶器官进行检查，因为它是TNF的主要产生部位。沿着这条通路，动作电位沿迷走神经向下到达上腹部，终止于腹腔神经节，这是一组神经细胞，它们将纤维发送到脾脏。这些位于脾脏深处的纤维释放一种信号分子，去甲肾上腺素，然后该分子与称为T淋巴细胞的免疫系统细胞结合。去甲肾上腺素附着在T细胞上的受体上，从而触发另一种神经递质乙酰胆碱的产生，乙酰胆碱与称为巨噬细胞的免疫细胞上的受体结合，巨噬细胞在脾脏中产生TNF。乙酰胆碱停靠在受体（缩写为α7 nAChR）上会导致巨噬细胞通过抑制两条分子途径来关闭TNF的产生。
一条途径控制一种蛋白质NF-κB的活性，该蛋白质指示巨噬细胞核中的基因启动TNF的制造。另一条途径控制IL-1和其他炎症分子的释放。未来的研究将检查迷走神经到达的其他器官，并研究与其他免疫系统相互作用的其他神经。
定义这些途径的解剖学和分子基础表明，免疫反应可以由神经系统控制。当感染或损伤造成生化失衡时，这些变化会传递到大脑中的运动神经元，运动神经元会将信号返回到受影响的组织，以调节TNF、IL-1和其他分子向组织和血液中的释放，这些分子会在全身产生炎症反应。
观察和控制这些途径的新技术正在迅速发展。今天，我们测量细胞因子以监测炎症的过程。将来，我们将破译神经中携带的电信号，以此作为诊断、监测和控制炎症性疾病的方法。
正如我们所表明的那样，可以通过切断和刺激神经，以及通过观察激活基因和免疫分子的途径来绘制调节免疫反应的神经回路。到目前为止的结果表明，这些方法将有助于治疗包括类风湿关节炎、炎症性肠病、多发性硬化症，甚至可能包括糖尿病和癌症在内的疾病。
2011年，在波斯尼亚和黑塞哥维那的莫斯塔尔，在我餐巾纸上绘制草图13年后，我遇到了第一位接受迷走神经刺激器治疗的类风湿关节炎患者——这是我在实验室中使用过的简单手持设备的更复杂版本。这位中年父亲有年幼的孩子，他告诉我，他的手、脚和膝盖非常疼痛，以至于他一次要躺在沙发上好几天，无法工作，无法和孩子们玩耍，也无法享受生活。在他的国家无法获得昂贵的抗TNF药物疗法的情况下，他尝试了类固醇、甲氨蝶呤和其他抗炎药的治疗，但均告失败。他同意参加由阿姆斯特丹大学医学中心和葛兰素史克公司的著名风湿病学家保罗-彼得·塔克（Paul-Peter Tak）领导的临床试验。神经外科医生在他的锁骨下方植入了一个迷走神经刺激器——这个人带着最好的希望回家了。几天之内，他的病情开始好转。几周之内，他几乎不再疼痛。他开始打乒乓球，很快就将他的运动活动扩展到包括网球，此时他的膝盖受伤了。临床团队告诫他不要再进行剧烈运动——这个建议是给同一个几周前几乎无法动弹的人的。现在，手术后将近四年，他仍然处于缓解期，无需服用危险的药物，就类固醇而言，危险药物可能包括降低对感染的抵抗力、糖尿病和高血压。
塔克和他的同事、阿姆斯特丹大学医学中心的弗里达·库普曼（Frieda Koopman），以及SetPoint Medical公司（我共同创立该公司是为了开发神经刺激以调节炎症反射）的拉尔夫·齐特尼克（Ralph Zitnik），在2012年11月于华盛顿特区举行的美国风湿病学会会议上介绍了他的病例。在八名患有长期、致残性类风湿关节炎的患者中，他和另外五人在手术植入迷走神经刺激器后明显受益。在撰写本文时，正在进行其他研究，以评估迷走神经刺激在炎症性肠病中作为药物疗法的补充。如果成功，生物电子医学取代某些药物的潜力将得以实现。
该领域的进展仍在继续。1月中旬，食品和药物管理局批准了一种刺激迷走神经以诱导肥胖患者产生饱腹感的设备。在2013年举行的首届生物电子医学峰会上讨论了生物电子医学的前景，该峰会由葛兰素史克公司主办，旨在开始绘制该领域的研究路线图。葛兰素史克公司宣布设立100万美元的创新奖，此外该公司还承诺投入5000万美元来支持个别项目研究。此外，美国国立卫生研究院最近宣布了一项为期七年，耗资2.48亿美元的计划，名为SPARC（刺激外周活动以缓解疾病），以推进生物电子技术，而国防高级研究计划局（DARPA）也启动了ElectRx（电子处方）计划，以资助利用人体神经促进健康的技术研究。
我们最初检查炎症反射分子机制的方法现在正被广泛应用于免疫系统、心血管系统、呼吸系统、胃肠道系统、神经内分泌系统和肾脏系统的其他疾病。通过更精细的电极和分子工具实现的对特定神经回路的更广泛了解，将塑造我们刺激小神经纤维甚至单个轴突的能力。
可能会出现一个问题，即生物电子医学领域是否对制药行业构成威胁。我认为生物电子设备将取代一些药物，并补充其他药物。但是，抗生素和其他抗感染药物将继续存在。但我预计制药公司将继续增加对生物电子医学的投资。
意念超越免疫
大多数人对反射的思考不多。但是它们无处不在。诸如缺乏大脑或意识的蠕虫等原始动物，依靠反射来寻找食物和配偶，躲避捕食者，并对感染和伤害产生防御反应。以秀丽隐杆线虫为例，这是一种进化上古老的线虫，以土壤细菌为食。有时，它会遇到病原菌，这是一种潜在的致命事件，会激活蠕虫免疫系统内的一系列防御对策。进化偏爱那些对感染或伤害的威胁做出协调一致的保护性反应的物种，同时将附带损害和副作用降至最低，而蠕虫已经进化出一种优雅的系统来做到这一点。在构成蠕虫简单神经系统的302个神经元中，只有少数几个对病原体的存在敏感。这些相同的神经元触发一个反射回路，该回路控制蠕虫免疫系统的活动，防止免疫反应对蠕虫自身产生毒性。
在高等脊椎动物中，从经验中学习以防御生物体的两个生物系统是神经系统和免疫系统。炎症反射的发现揭示了这两个系统在简单、精确的反射回路中相交，以维持免疫稳态。像低等的蠕虫一样，我们不必意识到这些机制，就可以成为其惊人的保护功能的受益者。
我们已经来到了医学史上一个独特的关头。简单的反射分布在整个神经系统中。人类神经系统中数万亿个突触将一个神经元与另一个神经元连接起来。今天，我们的研究工具足够灵敏，可以检测到控制免疫系统的特定回路，并可能用于治疗。在20世纪初期，谢灵顿将人类成为地球上最成功的动物物种归因于人类大脑的高级区域掌握其原始反射的能力，他指出“反射弧可以被其活动意识是辅助的机制所控制”。那时，他无法预见控制反射以保持免疫系统炎症过程适当平衡的技术的出现。但是那个时代已经来临。
商业关系披露：凯文·J·特雷西共同创立了SetPoint Medical公司，并担任该公司的顾问。费恩斯坦医学研究所已为本文总结的工作申请了专利。特雷西已获得葛兰素史克公司的资助.