疫苗在对抗传染病方面取得了近乎奇迹般的成就。它们已将天花送入历史，并应很快对脊髓灰质炎也这样做。到 1990 年代后期，一项为全世界所有儿童接种六种毁灭性疾病疫苗的国际运动据报道已覆盖 80% 的婴儿（1970 年代中期约为 5%），并将这些感染造成的年度死亡人数减少了约 300 万。
然而，这些胜利掩盖了交付方面的悲惨差距。仍有 20% 的婴儿未接种六种疫苗——针对白喉、百日咳（百日咳）、脊髓灰质炎、麻疹、破伤风和结核病——每年造成约 200 万不必要的死亡，尤其是在全球最偏远和贫困的地区。许多发展中国家现在的动荡威胁要侵蚀最近取得的进展，数百万人仍然死于尚无免疫接种、不可靠或过于昂贵的传染病。
这种情况不仅对于缺乏医疗保健的地区令人担忧，而且对于整个世界也是如此。窝藏着其他地区已消失的感染的地区就像随时可能爆炸的炸弹。当环境或社会灾难破坏卫生系统或使社区流离失所时——导致免疫力低下的人（由于营养和医疗保健方面的差距）与携带者接触——一种长期以来从人群中消失的感染可能会卷土重来。此外，随着国际旅行和贸易使地球变得更小，在一个地区出现的疾病越来越有可能在其他大陆出现。在每个人都能常规获得疫苗之前，没有人是完全安全的。
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在 1990 年代初期，当时在德克萨斯 A&M 大学的查尔斯·J·阿恩岑和多米尼克·曼-基特·林构思出了一种解决许多阻碍疫苗到达发展中国家太多儿童手中的问题的方法。在得知世界卫生组织呼吁廉价、无需冷藏的口服疫苗后不久，阿恩岑访问了曼谷，在那里他看到一位母亲通过给婴儿一块香蕉来安慰哭闹的婴儿。植物生物学家已经设计出将选定的基因（蛋白质的蓝图）引入植物并诱导经过改造的或“转基因”植物制造编码蛋白质的方法。他思考，也许可以对植物进行基因改造，使其在可食用部分产生疫苗，然后在需要接种时食用。
优势将是巨大的。可以使用给定地区的标准种植方法，在当地廉价地种植植物。由于许多食用植物可以很容易地再生，因此作物有可能无限期地生产，而种植者不必年复一年地购买更多的种子或植物。国产疫苗还将避免长途运输传统制剂、在运输途中和目的地保持低温所造成的后勤和经济问题。而且，由于是可食用的，疫苗将不需要注射器——注射器除了花费一些钱之外，如果受到污染，还可能导致感染。
使阿恩岑的灵感愿景成为现实的努力仍处于初步阶段。然而，过去 15 年在动物身上进行的以及在人群中进行的小型测试，令人鼓舞地希望食用疫苗能够发挥作用。研究还引发了人们的猜测，即某些植物性疫苗可能有助于抑制自身免疫——即身体的防御系统错误地攻击正常的、未感染的组织。可能预防或缓解的自身免疫性疾病包括 I 型糖尿病（通常在儿童时期发生的类型）、多发性硬化症和类风湿性关节炎。
无论用何种名称...
无论针对传染病的疫苗如何交付，它们都有相同的目标：启动免疫系统，使其能够迅速摧毁特定的致病病原体，或病原体，在病原体繁殖到足以引起症状之前。传统上，这种启动是通过向免疫系统呈现已杀死或变得太弱而无法大量繁殖的完整病毒或细菌来实现的。
在检测到疫苗中存在外来生物时，免疫系统的行为就好像身体正在受到完全有效的拮抗剂的攻击一样。它调动其各种力量来找出并摧毁明显的入侵者——将行动目标锁定在特定的抗原（被识别为外来物质的蛋白质）上。急性反应很快消退，但它留下了哨兵，即“记忆”T 细胞和 B 细胞，它们保持警惕，准备在真正的病原体侵入体内时释放出整支防御军队。一些疫苗提供终身保护；其他疫苗（如霍乱和破伤风疫苗）必须定期重新接种。
传统疫苗存在一个小的但令人不安的风险，即疫苗微生物可能会以某种方式复活，从而导致它们旨在预防的疾病。出于这个原因，今天的疫苗制造商更倾向于所谓的亚单位制剂，主要由与病原体基因分离的抗原蛋白组成。仅凭蛋白质本身无法建立感染。然而，亚单位疫苗价格昂贵，部分原因是它们是在细菌或动物细胞培养物中生产的，并且必须纯化出来；它们还需要冷藏。
植物性疫苗就像亚单位制剂一样，因为它们经过工程改造以包含抗原，但不携带任何可能使完整病原体形成的基因。十五年前，阿恩岑明白，食用疫苗将像亚单位制剂一样安全，同时避免了它们的成本以及对纯化和冷藏的需求。但在他和其他人能够研究食物疫苗对人类的影响之前，他们必须获得许多问题的肯定答案。经过工程改造以携带抗原基因的植物是否会产生指定蛋白质的功能副本？当将食物植物喂给试验动物时，抗原是否会在胃中降解，而没有机会发挥作用？（典型的亚单位疫苗必须通过注射给药，正是因为这种降解。）如果抗原确实存活下来，它们是否真的会引起免疫系统的注意？反应是否足够强烈以保护动物免受感染？
此外，研究人员还想知道食用疫苗是否会引发所谓的粘膜免疫。许多病原体通过鼻子、嘴巴或其他开口进入人体。因此，它们遇到的第一道防线是呼吸道、消化道和生殖道内壁的粘膜中的防线；这些粘膜构成了体内最大的病原体阻挡表面。当粘膜免疫反应有效时，它会产生称为分泌性抗体的分子，这些分子会冲入这些通道的腔体，中和它们发现的任何病原体。有效的反应还会激活全身反应，其中循环免疫系统细胞有助于摧毁远处部位的入侵者。
注射疫苗最初绕过粘膜，并且通常在刺激粘膜免疫反应方面效果不佳。但食用疫苗会与消化道内壁接触。从理论上讲，它们会同时激活粘膜免疫和全身免疫。反过来，这种双重作用应该有助于提高对许多危险微生物的防护能力，包括引起腹泻的微生物。
我们这些试图开发植物性疫苗的人高度重视对抗腹泻。主要病因——诺如病毒、轮状病毒、霍乱弧菌（霍乱的病因）和产肠毒素性大肠杆菌（“旅行者腹泻”的产毒素来源）——每年共造成约 300 万婴儿死亡，主要发生在发展中国家。这些病原体以某种方式破坏小肠细胞，导致水分从血液和组织流入肠道。由此产生的脱水可以通过静脉输注电解质溶液来对抗，但当无法进行补液治疗时，通常会变得致命。目前尚无适用于发展中国家广泛分发的疫苗来预防这些疾病。
到 1995 年，试图回答摆在他们面前的许多问题的研究人员已经确定，植物确实可以在其适当的构象中制造外源抗原。例如，阿恩岑和他的同事已将乙型肝炎病毒衍生蛋白质的基因引入烟草植物，并使植物合成该蛋白质。当他们将抗原注射到小鼠体内时，它激活了与病毒本身激活的相同的免疫系统成分。（乙型肝炎会损害肝脏并导致肝癌。）
多方面亮绿灯
但注射不是目的；喂养才是目的。在过去的 10 年里，现在在亚利桑那州立大学的阿恩岑及其合作者以及我在罗马琳达大学的团队进行的实验表明，番茄或马铃薯植物可以合成来自诺如病毒、产肠毒素性大肠杆菌、霍乱弧菌、轮状病毒、艾滋病毒、炭疽病、志贺氏菌和乙型肝炎病毒的抗原。此外，给试验动物喂食掺有抗原的块茎或水果可以引发粘膜和全身免疫反应，从而完全或部分保护动物免受随后暴露于真正的病原体或（在霍乱弧菌和产肠毒素性大肠杆菌的情况下）微生物毒素的侵害。食用疫苗还为实验室动物提供了一定的保护，使其免受狂犬病病毒、幽门螺杆菌（引起溃疡的细菌原因）和水貂肠病毒（不影响人类）的攻击。
在植物性食物中传递的抗原能够很好地经受住胃的旅程，到达并激活粘膜免疫系统，这并不完全令人惊讶。植物细胞坚韧的外壁显然充当了抗原的临时盔甲，使其相对安全地免受胃液的侵袭。当细胞壁最终开始在肠道中分解时，细胞会逐渐释放出它们的抗原货物。
当然，关键问题是食物疫苗是否对人类有用。这项技术的临床试验时代才刚刚开始。尽管如此，阿恩岑及其合作者在首次发表的人体试验中获得了令人欣慰的结果，该试验涉及约十几名受试者。1997 年，食用含有大肠杆菌毒素的良性片段（称为 B 亚单位部分）的去皮生土豆的志愿者表现出粘膜和全身免疫反应。从那时起，该小组还在 20 名食用针对诺如病毒的马铃薯疫苗的人中观察到免疫反应。同样，在托马斯·杰斐逊大学的希拉里·科普罗夫斯基给三名志愿者喂食携带乙型肝炎抗原的转基因生菜后，其中两名受试者表现出良好的全身反应。然而，食用疫苗是否真的可以预防人类疾病仍有待确定。
尚待完成
简而言之，迄今为止在动物和人体中完成的研究提供了原理验证；它们表明该策略是可行的。然而，仍有许多问题需要解决。首先，植物产生的疫苗量很低。可以通过不同的方式提高产量——例如，通过将抗原基因与已知有助于更容易地开启基因的调控元件连接，或者通过工程改造叶绿体以制造更多的疫苗。当研究人员解决这一挑战时，他们还必须确保任何给定量的疫苗食品都能提供可预测剂量的抗原。
此外，工作人员可以尝试提高抗原激活免疫系统的几率，而不是让抗原未经使用就排出体外。通用刺激物（佐剂）和更好地靶向免疫系统可能在一定程度上弥补低抗原产量。
一种靶向策略涉及将抗原与能够很好地结合到肠道内壁中称为 M 细胞的免疫系统成分的分子连接起来。M 细胞摄取已进入小肠的物质样本（包括病原体），并将它们传递给免疫系统的其他细胞，例如抗原呈递细胞。巨噬细胞和其他抗原呈递细胞分解它们获得的物质，并将产生的蛋白质片段显示在细胞表面。如果称为辅助性 T 淋巴细胞的白细胞将这些片段识别为外来物质，它们可能会诱导 B 淋巴细胞（B 细胞）分泌中和抗体，并且还可能有助于发起对感知到的敌人的更广泛攻击。
事实证明，霍乱弧菌毒素的无害片段——B 亚单位——很容易与 M 细胞上的一种分子结合，该分子将外来物质引入这些细胞。通过将来自其他病原体的抗原与该亚单位融合，应该有可能提高 M 细胞对抗原的摄取，并增强对添加抗原的免疫反应。B 亚单位也倾向于与其自身的副本结合，形成一个中间有孔的甜甜圈形五元环。这些特征提高了生产多组分疫苗的可能性，该疫苗可以同时将几种不同的抗原带到 M 细胞——从而有可能满足对单一疫苗的迫切需求，该疫苗可以同时预防多种疾病。
研究人员还在努力应对植物在开始产生大量外源蛋白质时有时生长不良的现实。一种解决方案是为植物配备调控元件，这些元件仅在选定的时间（例如，在植物几乎完全成熟或暴露于某些外部激活分子后）或仅在其可食用区域才导致抗原基因开启——即产生编码的抗原。这项工作正在进行中。
此外，每种类型的植物都带来自身的挑战。马铃薯在许多方面都是理想的，因为它们可以从“芽眼”繁殖，并且可以长期储存而无需冷藏。但马铃薯通常需要煮熟才能食用，而加热会使蛋白质变性。事实上，与烟草植物一样，马铃薯最初并非旨在用作疫苗载体；研究它们是因为它们易于操作。然而，令人惊讶的是，南美洲实际上生吃许多种马铃薯。此外，与预期相反，烹饪马铃薯并不总是破坏全部抗原。因此，马铃薯可能比我们大多数人预期的更具有实用价值。
香蕉不需要烹饪，并在发展中国家广泛种植，但香蕉树需要几年才能成熟，并且水果成熟后很快就会腐烂。番茄生长速度更快，并且广泛种植，但它们也很容易腐烂。廉价的保存这些食物的方法——例如冷冻干燥——可能会克服腐烂问题。正在考虑的其他食物包括生菜、胡萝卜、花生、大米、小麦、玉米和大豆。
在另一个担忧中，科学家需要确保旨在增强免疫反应的疫苗不会适得其反并抑制免疫力。对一种称为口服耐受现象的研究表明，摄入某些蛋白质有时会导致身体关闭对这些蛋白质的反应。为了确定食用疫苗的安全、有效剂量和喂养时间表，制造商需要更好地掌握影响口服抗原是刺激还是抑制免疫力的操作。
最后一个值得研究的问题是，母亲摄入的食物疫苗是否可以间接为她们的婴儿接种疫苗。从理论上讲，母亲可以吃一两根香蕉，从而触发抗体的产生，这些抗体会通过胎盘传递给她的胎儿，或通过母乳传递给她的婴儿。我们已经证明，这种策略对于预防小鼠幼崽的轮状病毒感染是有效的。
非科学挑战伴随着技术挑战。没有多少制药制造商渴望支持主要针对利润丰厚的西方以外市场的产品的研究。国际援助组织和一些国家政府和慈善机构正在努力填补这一空白，但开发食用疫苗的努力仍然资金不足。
此外，食用疫苗属于越来越不受欢迎的“转基因”植物范畴。一家支持食用疫苗研究的英国公司（Axis Genetics）倒闭了；其一位领导人至少将部分责任归咎于投资者担心与转基因食品相关的公司。然而，我希望这些疫苗能够避免严重的争议，因为它们的目的是拯救生命，并且与其他食用植物相比，它们的种植面积可能会小得多（如果它们完全在温室外种植的话）。此外，作为药物，它们将受到监管机构的更严格审查。
对抗自身免疫
对本文详述的挑战之一——诱导口服耐受的风险——的考虑使我的团队和其他人将食用疫苗作为抑制自身免疫的工具来追求。尽管口服输送来自传染原的抗原通常会刺激免疫系统，但口服输送“自身抗原”（来自受治疗个体中未感染组织的蛋白质）可以抑制免疫活动——这在试验动物中经常观察到。没有人完全理解这种差异的原因。
关于摄入自身抗原或“自身抗原”可能抑制自身免疫的一些证据来自对 I 型糖尿病的研究，I 型糖尿病是由胰腺胰岛素产生细胞（β 细胞）的自身免疫破坏引起的。这种破坏会悄无声息地进行一段时间。然而，最终，β 细胞的丢失会导致胰岛素严重短缺，胰岛素是一种帮助细胞从血液中吸收糖分以获取能量的激素。这种丢失会导致高血糖水平。胰岛素注射有助于控制糖尿病，但绝不是治愈方法；糖尿病患者面临严重的神经系统和血管并发症的风险升高。
在过去的 20 年里，研究人员已经确定了几种 β 细胞蛋白质，这些蛋白质可以在易患 I 型糖尿病的人群中引发自身免疫。然而，主要的罪魁祸首是胰岛素和一种称为 GAD（谷氨酸脱羧酶）的蛋白质。研究人员还在检测糖尿病何时“酝酿”方面取得了进展。那么，下一步就是找到在任何症状出现之前阻止地下过程的方法。
为此，我和我的同事开发了植物性糖尿病疫苗，例如含有胰岛素或 GAD 的马铃薯，这些胰岛素或 GAD 与霍乱弧菌毒素的无毒免疫刺激性 B 亚单位连接（以增强 M 细胞对抗原的摄取和树突状细胞的加工）。给易患糖尿病的小鼠品系喂食疫苗有助于抑制免疫攻击，并预防或延缓高血糖的发生。
转基因植物尚不能产生对人类糖尿病或其他自身免疫性疾病的可行疫苗所需的自身抗原量。但是，与传染病一样，研究人员正在工程改造叶绿体以克服这一挑战。
用于对抗自身免疫和传染病的食用疫苗已接近准备好在人群中进行大规模测试。技术障碍似乎可以克服。没有什么比保护全球数百万现在手无寸铁的儿童的健康更令人欣慰的了。
作者威廉·H·R·兰格里奇，开发用于传染病和自身免疫性疾病的食用疫苗的领导者，是罗马琳达大学医学院生物化学系以及健康差异和分子医学中心的教授。1973 年在马萨诸塞大学阿默斯特分校获得生物化学博士学位后，他在康奈尔大学博伊斯·汤普森植物研究所对昆虫病毒和植物进行了遗传研究。1987 年，他调到埃德蒙顿的阿尔伯塔大学植物生物技术中心，并于 1993 年加入罗马琳达大学。