在治疗伊波拉病毒方面,已经有近四十年的干旱期了。医学武器库中没有任何东西可以直接攻击这种病毒。在大多数情况下,患者只能接受支持性护理,如果太少的医护人员要努力维持太多患者的生命,那么提供的护理水平会很低。
目前在西非爆发的这场非同寻常的疫情,确实第一次提供了改变这种状况的机会。这是有记录以来最大规模的爆发,为测试一些疗法提供了机会,希望那些照顾未来伊波拉患者的人,永远不会再因为他们能提供的最好治疗只是床位、液体、营养和人类的关怀而感到绝望。
但一些专家担心,如果世界不小心,这场干旱可能会演变成一场“自由放任”。由于这场疫情的严重性和未来几个月可能持续蔓延的前景,一些人迫切希望尝试几乎任何可能有帮助的方法。
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并非所有人都赞同这种观点。“我认为我们必须基于科学证据,而不是信念向前迈进,”世界卫生组织实验性伊波拉药物工作小组负责人马丁·弗里德说。“有些情况下,什么都不做实际上比做没有道理的事情要好。”
药物短缺
人们真正想要测试的药物目前没有足够的数量在西非进行临床试验。而且这种情况不会很快改变。
去年夏天,当在利比里亚感染伊波拉病毒的美国传教医生肯特·布兰特利成为第一个接受治疗的人时,单克隆抗体混合物 ZMapp 获得了近乎神话般的地位。媒体报道称,布兰特利在开始第一次输液时病情严重,但迅速好转,第二天就可以起床淋浴。布兰特利接受治疗时,只有不到十几个疗程(三次输液为一个疗程)的药物;几周内,它们就用完了。
混合物中的三种抗体——由加拿大公共卫生署国家微生物实验室和美国国家过敏和传染病研究所的研究人员开发——由肯塔基生物加工公司在转基因烟草植物中生产,供许可证持有者 Mapp 生物制药公司使用。肯塔基生物公司每批可以生产足够17至25个疗程的抗体;需要 12 周来种植植物,还需要几周来处理材料。
目前正在努力大幅提高 ZMapp 的产量。生物医学高级研究与开发管理局 (BARDA) 负责在公共卫生紧急情况下满足美国对疫苗、药物和诊断的需求,该机构正在考虑引入另一家生产商,此举可能会将 ZMapp 的产量提高四到五倍,主任罗宾·罗宾逊说。此外,研究人员正在非人灵长类动物身上进行研究,以确定是否可以减少一个疗程中输液的数量或体积,从而扩大供应。
另一种主要的疗法是 小干扰 RNA 药物 TKM-Ebola,由 Tekmira 制药公司生产。这家总部位于温哥华的公司在疫情爆发时手头只有少量剂量;它已经开始对该药物进行 1 期人体试验。
这项旨在确定 TKM-Ebola 是否安全以及剂量应该如何的工作实际上处于部分临床搁置状态,因为美国食品和药物管理局对一些安全数据提出了担忧。不过,该药物可以在“紧急使用”规则下发布,并且已提供给少数在美国或欧洲接受治疗的已确诊或疑似伊波拉患者。 Tekmira 表示计划明年上半年在西非进行临床试验。
危险的热情
但缺乏伊波拉特异性疗法并没有阻止人们寻找神奇的“子弹”——或任何形式的弹药。恰恰相反:药物真空,加上这次疫情的严重性,引发了一种奇怪的现象。似乎每个人,包括他的七大姑八大姨,都认为自己有办法治愈感染这种致命病毒的人。
治疗方案的浪潮涌入了世卫组织和研究资助机构工作人员的收件箱。银纳米颗粒。控制胆固醇的他汀类药物。一种乳腺癌药物。静脉注射臭氧。秃鹫的胃液。一种流感抗病毒药物。干扰素。几乎任何你能想到的东西都被提倡作为潜在的伊波拉治疗方法,而且往往很少或没有数据支持这种情况。
弗里德说,有些建议很容易从列表中删除。例如,不会有世卫组织主导的行动来查看将受感染的血液暴露在紫外线下是否可以治愈这种疾病。同样,秃鹫可以放心了。
但绝大多数提案都不属于容易被驳回的类别。许多都是由科学家提出的,他们假设如果某种药物可以治疗某种疾病进程中的某种症状,那么它很可能对伊波拉患者也有效。
“问题是,有成百上千个这样的…人们说,‘这是一种抗病毒药物。伊波拉是一种病毒。因此我们应该尝试一下。’现在,这有点跳跃,”弗里德说,他指出相对较少的科学家透彻了解伊波拉疾病的进程。
科学界寻找可怕疫情的现成答案实际上可能会浪费时间和资源,并可能危及生命。有些人认为,没有时间在动物研究中测试可能对抗伊波拉的已许可药物是否具有保护性和安全性;由于该疾病的死亡率很高,他们主张在患者中使用这些药物。弗里德承认,世卫组织无力阻止这种研究。如果研究人员能够为一项试验获得财政支持,并在受伊波拉影响的国家获得监管机构的批准,并说服伊波拉治疗部门的工作人员同意这个想法,这种研究就可能发生。
而且,尽管世卫组织有所保留,但这种情况似乎还是会发生。意大利医生上周宣布,他们将在塞拉利昂的治疗中心测试抗心律失常药物胺碘酮。该药物在试管中对伊波拉病毒有一些作用,但担心使其产生效果所需的浓度可能对人体不安全。弗里德已经联系了主要研究者,以表达这些担忧。
这种情况突显了当研究人员不写出负面的研究结果,或期刊选择不发表它们时,科学是如何受到不良影响的。许多被提出的化合物已经在体外或动物模型中针对伊波拉进行了测试,但文献中可能没有任何关于这项工作的证据。重复研究——或者更糟糕的是,直接将这些失败的化合物带到现场进行人体测试——将是浪费且可能不明智的。
在这方面,伊波拉研究社区的规模较小对于那些想要阻止这种可能性的人来说是一个优势。伊波拉研究必须在具有最高生物安全和生物安全等级 BSL-4 的实验室中进行,而这类实验室并不多。世卫组织伊波拉实验干预措施科学和技术咨询委员会正在与这些实验室合作,制定一份已经研究过的化合物清单。他们计划在全球卫生机构的网站上发布一个登记册,列出化合物、测试方法和结果。希望这将防止重复进行不太可能取得成果的工作。
下一步
那么将测试什么?在第一轮中,从 12 月开始,将研究三种疗法;两种是药物,另一种是伊波拉幸存者的输血。这些研究将在无国界医生组织(MSF)在几内亚盖凯杜和科纳克里运营的伊波拉治疗部门以及尚未命名的第三个地点开始。
这些药物是抗病毒药物,尽管并非专门针对伊波拉病毒而设计。Favipiravir,一种也称为 T-705 的流感药物,已在日本获得许可,可用于对抗新型流感病毒株。在试管和小鼠中,该药物显示出对伊波拉病毒的一些抑制活性——尽管啮齿动物并非最可靠的动物指标。在非人灵长类动物中进行了一些测试,但这些结果尚未发表。尽管如此,凭借这种程度的证据以及现有药物的事实,世卫组织委员会认为应该尝试使用 favipiravir。
另一种是称为 brincidofovir 的抗病毒药物,该药物正在开发中,用于治疗巨细胞病毒和腺病毒感染。它在体外对伊波拉病毒有效,但不能在非人灵长类动物中进行测试;弗里德说,它们缺乏代谢该药物所需的酶。
无国界医生的试验将不会进行安慰剂对照;该小组认同许多专家的观点,即在目前的情况下,随机分配一些人放弃可能提高其生存机会的治疗是不可接受的。“无国界医生组织认为,在现阶段,在我们的一个环境中进行 RCT(随机对照试验)在伦理上和操作上都非常具有挑战性,”负责该组织实验性伊波拉药物工作的安妮克·安蒂伦斯说。
那些反对伊波拉患者安慰剂对照试验的人希望,将接受治疗的患者的结果与以前在同一机构接受治疗的患者的结果进行比较,将显示正在测试的药物是否提高了生存率。但这可能具有挑战性。如果因为患者人数减少而使护理有所改善,那么生存率可能会自行上升。一种没有任何作用的药物可能会看起来像一个赢家。
这可能不仅仅是一种理论上的可能性。在一些地区,死亡率似乎正在下降。一些报告称损失了 70% 患者的中心,现在看到一半的患者幸存下来。弗里德说:“目前没有人能真正解释为什么会这样,因为这似乎不是由于提供了更好的护理”,他指出,对于没有对照组的试验,“这造成了真正的挑战。”
幸存者的血液
在几内亚首都科纳克里进行的试验将测试幸存者的血液是否能帮助埃博拉患者战胜疾病。理论上,应该如此:通过输血获得抗体对某些其他疾病有效。而且,这项技术在 1995 年刚果民主共和国基奎特爆发的埃博拉疫情期间就曾使用过。八名患者接受了埃博拉幸存者的血液;七人活了下来。
但是,埃博拉专家长期以来一直对输血有助于患者存活提出异议。输血是在疾病后期进行的;早期没有死亡的患者往往会活下来。而且,恢复期血清并不能使灵长类动物免受埃博拉病毒的侵害。“数据很模糊,”领导 FDA 埃博拉应对工作的 Luciana Borio 说。
尽管如此,世界卫生组织和其他机构一直在推动这项工作,他们认为这种疗法值得测试。人们曾希望该项目几周前就能启动。但是,即使是像输血这样看似简单的事情,在卫生保健系统混乱的国家也变得复杂起来。“是的,这令人沮丧。你希望行动更快。但这正是我们面临的现实情况,”世卫组织康复期血液项目负责人 David Wood 说。
埃博拉病毒会带来巨大的耻辱感,目前尚不清楚幸存者是否愿意站出来献血。“我们计划开始时会涓涓细流而不是洪水,”伍德说。
还有其他挑战。很少有埃博拉治疗中心能够提供持续的护理来进行临床试验。而且病例数时增时减。本月的热点地区下个月在试验开始时可能只有少数患者。弗里德说:“这次疫情就像流沙。它不断地移动。”
研究人员认为理所当然的简单事情——在评估患者时使用平板电脑或笔记本电脑输入数据——在埃博拉治疗中心却绝非易事。在这些中心,只有可以消毒的物品才能带出热区。这排除了平板电脑、智能手机,甚至纸张。一些卫生保健工作者报告说,他们设计了一种系统,让内部人员将包含患者数据的纸张举到窗户或孔口,而外部人员则拍照,从而捕获数据。
此外,这些单位无法进行研究人员通常需要进行的血液测试,以便在美国或欧洲评估临床试验中的药物或疗法。考虑到这些复杂性,世界卫生组织的科学和技术咨询委员会敦促使用标准化的最小数据集,以减轻治疗中心的负担,同时仍然产生可以在不同地点进行比较的证据,这不足为奇。