对于弗兰克·多诺贝迪安来说，静坐是一种挑战。但在1月初的这一天，他被要求这样做三分钟。他坐在加利福尼亚州斯坦福大学的实验室里的椅子上，双手紧贴身体两侧，双脚平放在地板上，并试图（但效果有限）抑制住四肢的颤抖——这是他帕金森病的症状。整整180秒过后，他才放松下来。
接下来是其他要求：站立不动、在地板上躺平不动、穿过房间行走。每一个要求都构成类似的挣扎，而且所有这些都被运营该实验室的神经科学家海伦·布朗特-斯图尔特密切关注着。
“您正在创造历史，”她安慰她的病人。
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“每个人都这么说，”这位73岁的退休教师多诺贝迪安笑着回答。“但我什么也没做。”
“嗯，你的大脑在做，”布朗特-斯图尔特说。
和之前成千上万的帕金森病患者一样，多诺贝迪安正在接受脑深部刺激 (DBS) 治疗，这种疗法通过向大脑的运动区域发送电脉冲来抑制他的震颤。去年十月，斯坦福大学的一组外科医生将该设备的两条细线（每条线有四个电极触点）穿过他的大脑皮层，进入一个称为丘脑底核 (STN) 的深层脑区。
但多诺贝迪安的特殊设备是全新的。明尼苏达州明尼阿波利斯市的医疗技术公司美敦力于 2013 年 8 月向研究人员发布了这款设备，它是先进一代神经刺激器中的首批产品之一，它不仅可以向大脑发送电流，还可以读取大脑产生的神经信号。在这一天，布朗特-斯图尔特和她的团队暂时关闭了刺激电流，并正在使用该设备的八个电触点中的一些来记录可能与震颤、运动迟缓和冻结相关的异常神经模式，这些都是帕金森病的标志。
到目前为止，只有在手术期间患者的大脑短暂暴露时才能获得此类数据。但是，能够从人类患者身上进行长期神经记录可能会变得越来越重要——尤其因为研究人员正在试验使用 DBS 作为治疗多种其他神经系统疾病的方法，包括抑郁症、强迫症和图雷特综合征。佐治亚州亚特兰大市埃默里大学的神经学家海伦·梅伯格说，与帕金森病相关的网络相比，这些疾病涉及的网络甚至更不为人所知。像多诺贝迪安的设备这样的设备可能会改变这种情况，让科学家们开始了解不健康的神经网络如何在不同的疾病中错误地放电，以及 DBS 实际上对大脑做了什么。“每种疾病都会有所不同，一种尺寸并不适合所有疾病，”梅伯格说。“新技术将使进步呈指数级增长。”
布朗特-斯图尔特补充说，最终，工程师可以利用关于大脑网络的新发现知识来构建更先进的大脑植入物——这些设备可以解释它们记录的神经信号，监测自身的有效性并生成个性化的治疗方案。
“这是一个如此令人兴奋的时刻，”她说。“这是我们第一次真正了解大脑。”
“黑匣子”的开端
DBS 的根源可以追溯到 20 世纪 60 年代，当时帕金森病通常通过手术切除或破坏某些脑区来治疗。为了确定每个患者的目标区域，一些神经外科医生开始尝试电刺激。他们发现，向基底神经节（包括 STN 在内的一组结构）传递快速脉冲可以显着减轻患者的震颤。到 20 世纪 80 年代后期，长期脑刺激开始成为手术的替代疗法。此后，DBS 已获得美国食品和药物管理局 (FDA) 和欧洲监管机构的批准，用于治疗帕金森病和其他运动障碍，并已在超过 100,000 人中使用。
DBS 的生物学机制仍然神秘，并且是一个争议的话题。佛罗里达大学盖恩斯维尔分校的神经科学家迈克尔·奥昆说：“在过去十年或二十年中，我们一直在进行很多猜测。” “任何人声称他们确切知道这种疗法是如何起作用的，都为时过早。”
然而，有一些线索。例如，DBS 被认为不能模仿大脑中的任何自然信号。高频脉冲（对于帕金森病，每秒 130-180 次）超过了大多数自然神经通讯的 1-100 赫兹频率范围。此外，在每个 60-90 微秒的脉冲串中，DBS 通常传递的电流比任何神经元或神经元组产生的电流大几个数量级。
而且，它似乎不会在大脑中产生永久性的变化，至少在应用于帕金森病时不会，帕金森病目前是该技术最常见的靶点之一。开启电流可以立即缓解震颤和僵硬等症状。但在许多人中，症状会在设备关闭或电池耗尽后几秒或几分钟内恢复——这种情况每 3-5 年发生一次。该疗法也不能阻止与该疾病相关的进行性神经退行性变；从长远来看，患者通常会屈服于 DBS 治疗效果不佳的症状，例如认知能力下降。
从迄今为止收集到的证据来看，研究人员怀疑 DBS 的作用不仅仅是影响电极部位的神经组织：它在某种程度上破坏了在多个脑区回响的病理信号，从而破坏了它们的通讯（参见'回路训练'）。
该理论与新兴的观点相吻合，即帕金森病以及抑郁症和许多其他神经精神疾病最好理解为网络功能障碍。俄亥俄州克利夫兰市凯斯西储大学的生物医学工程师卡梅伦·麦金泰尔说：“这是一个非常重要的认识，它在过去五年中流行起来。” 事实上，它帮助启动了过去一年中的两项重大神经科学计划：美国的通过推进创新神经技术进行大脑研究 (BRAIN) 计划和欧盟的人类大脑计划。
例如，帕金森病 DBS 的主要靶点——STN——位于高度互连的大脑网络中心，该网络帮助个体控制其运动。有一些证据表明，随着帕金森病破坏基底神经节中的神经元，STN 和整个感觉运动网络中的细胞群的活动变得异常同步，锁定在某些频率。DBS 似乎将它们从这些活动模式中释放出来，就像一些缓解帕金森病症状的药物一样。
新一代神经刺激器的记录有望阐明这些机制，不仅适用于帕金森病，也适用于精神疾病，因为 DBS 的应用范围正在扩大。这些数据可能有助于消除人们对扩大治疗用途的明智性的担忧。纽约市威尔康奈尔医学院的医学伦理学家约瑟夫·芬斯说，尽管参与帕金森病的感觉运动网络已被详细绘制出来，但在如何最好地将该技术应用于其他疾病方面，可用的指导要少得多。“对于您打算做的事情，必须有生物学原理，”他说。
但其他人认为，对人类进行 DBS 的对照测试不必等待对相关网络的完全或接近完全的理解。罗德岛州普罗维登斯市布朗大学的精神病学家本杰明·格林伯格说：“作为一名临床医生，这实际上不是重要的问题。” “真正的问题是：这些治疗方法对人们有帮助吗？它们安全吗？”
奥昆补充说，与运动障碍领域不同，神经精神疾病的机制研究因缺乏逼真的动物模型而进展缓慢。“如果我们要继续研究这些人类疾病中的一些疾病，我们将不得不使用人类——当然，要非常谨慎，”他说。
放大
梅伯格十多年来一直在这样做。2005 年，她发表了关于使用 DBS 缓解严重的、难治性抑郁症的首批研究之一。从那时起，她主要将其实验集中在称为扣带回下区的结构上，该结构的代谢升高已被证明与患者抑郁症的严重程度相关。她估计，到目前为止，在报告的大约 150 例抑郁症病例中，在该区域和其他区域使用 DBS 已成功缓解了 40-60% 的症状。但在最近几年，她的团队开始通过使用脑成像来绘制密集的神经纤维网络，这些神经纤维呈之字形穿过扣带回下区及其周围，扣带回下区与参与学习、动机、食欲和睡眠的区域相连。通过将此信息与患者身上看到的效果相结合，梅伯格正在缩小电极放置位置的毫米级差异，这可能会导致成功或失败。
她说，潜在地，像布朗特-斯图尔特正在测试的设备这样的新植入物可以帮助她的团队做得更好，使研究人员能够实时监测患者的病情并微调刺激脉冲以最大限度地提高益处。“对于特定的人来说，可能存在最佳调谐频率，并且对于每个人来说可能不相同，”她说。
创建个性化的 DBS 治疗是该领域的首要任务。就在多诺贝迪安与布朗特-斯图尔特会面之前，他的神经科医生、斯坦福大学的卡米拉·基尔班花半个小时调整设备的刺激设置以解决他的症状。
她使用短距离无线电设备，对植入多诺贝迪安上胸部的脉冲发生器进行编程。该发生器（大约只有一副扑克牌的一半大小）通过绝缘线发送电脉冲，这些绝缘线在他的颈部和头皮皮肤下运行，并进入他的大脑。基尔班在之前的一次就诊中已经确定了她想要调整的电极触点的子集，并且多诺贝迪安已经停止服用补充帕金森病药物过夜，以便基尔班可以干净地隔离神经刺激的效果。
当她降低电压并且植入物无法再克服多诺贝迪安的震颤时，他的手和脚再次开始颤抖。在几秒钟内，震颤加剧并扩散，直到他的手臂拍打着身体两侧，鞋子敲击着油毡地板。基尔班再次点击升高电压，多诺贝迪安的四肢平静下来——但随后他的手臂开始刺痛，这是 DBS 的常见副作用。在中间电压下，他的右腿停止抖动，但另一条腿继续颤抖。
“那只左脚真顽固！”基尔班评论道。她又花了 10 分钟上下微调电压，逐渐找到最佳设置。即使这样，多诺贝迪安可能还需要在未来几个月内返回进行进一步微调。
“我们目前用于 DBS 的技术有效，但这在很大程度上是第一代技术，”布朗特-斯图尔特说。她和其他人正在使用新型可记录的 DBS 植入物作为迈向“闭环”神经刺激器的垫脚石——这些设备可以持续跟踪个人的大脑活动，并根据需要自动实时优化设置。作为第一步，斯坦福大学的研究小组开始挖掘从多诺贝迪安和其他患者的植入物无线下载的电记录，以寻找与不同帕金森病症状相关的模式。他们还在研究这些模式在不同动作（如坐、站立和行走）的背景下可能如何变化——这些数据无法通过笨重的医院机器获得。事实上，布朗特-斯图尔特说，可能不只存在一组“最佳”刺激参数。“我们可能会发现，不同的功能有不同的最佳频率范围，”她说。
更智能的刺激
随着科学家收集更多数据，一些制造商已经开始在闭环技术方面取得进展。去年 11 月，FDA 批准了首个用于治疗顽固性癫痫的闭环、可植入神经刺激器，癫痫是另一种归因于网络功能障碍的疾病。该设备由加利福尼亚州山景城的 NeuroPace 公司制造，它监测神经网络中异常活动的最初迹象——在某些患者中，异常活动一次又一次地起源于一个或几个“癫痫病灶”——然后用电脉冲响应以防止癫痫发作。“我们使用刺激来扰乱异常活动，使其不会被相邻的神经元拾取，”该公司首席执行官弗兰克·费舍尔解释说。
但费舍尔承认，无论该设备可能对癫痫治疗有何作用，该技术都不能立即应用于其他疾病。癫痫是一种相对简单的疾病，通常由离散的异常大脑活动发作组成。相比之下，帕金森病涉及多种症状，这些症状会随着时间的推移而上升、下降和变形。研究人员仍在寻找帕金森病和其他疾病中的相关神经特征，并开发跟上不断变化的症状所需的计算工具。
去年，英国牛津大学的实验神经学家彼得·布朗报告了帕金森病闭环 DBS 系统的首次实验室演示，对象是一组八名患者。布朗将患者的 DBS 植入物插入一台外部机器，该机器仅在检测到某些异常脑节律时才触发对 STN 的刺激。与以规则间隔刺激大脑的标准 DBS 治疗相比，这种选择性刺激使症状改善了近 30%。
布朗说，这种笨重的实验系统“离投入患者使用还差得很远”，但该演示确实提供了一个重要的证明，即闭环概念可能适用于帕金森病。
为了加速向闭环技术的迈进，美国国防高级研究计划局 (DARPA) 去年 10 月宣布了一项为期 5 年、耗资 7000 万美元的计划，以支持新型脑刺激器的开发。作为 BRAIN 计划的一部分，该项目旨在促进脑植入物治疗创伤后应激障碍、焦虑症和创伤性脑损伤等疾病。该机构正在寻找可植入设备，这些设备可以监测和操纵神经活动，不仅一次监测和操纵一个或几个部位的神经活动，而且还可以跨越整个神经元功能网络。DARPA 项目经理贾斯汀·桑切斯说，实现这一目标将需要开发新型微型传感器，以及详细的大脑功能网络模型，以解释从多个脑区涌入的数据。
其中一些模型最终可能会从明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的神经外科医生肯德尔·李等研究人员的数据中发展出来。在去年的神经科学学会会议上，他展示了一个名为 Harmoni 的 DBS 系统原型，该系统可以在大脑的一个区域传递电流，同时记录其他区域的电和神经化学反应（参见Naturehttp://doi.org/rvj; 2013）。该项目的首席工程师凯文·贝内特解释说，由于大脑使用电信号和化学信号进行交流，因此监测每种类型的数据可以提供关于正在发生的事情的更完整的信息。该小组计划首先在运动障碍患者身上测试 Harmoni。但是，最终，科学家们希望将化学和电联合监测扩展到精神疾病。“这些将是最难治疗的，”贝内特说。“症状更难检测和量化。”
布朗特-斯图尔特预计，帕金森病的首批可植入、闭环 DBS 设备的测试可能会在五年左右开始，精神疾病的应用紧随其后。尚不清楚多诺贝迪安和其他当前的志愿者是否可以轻松升级到这些系统；很大程度上取决于设备的确切设计。但即使他没有从他正在生成的数据中直接受益，多诺贝迪安也很高兴参与其中。
“有人必须为我付出，才能走到这一步，”他说。“如果我有一个机会在不付出太多努力的情况下回报一些东西，我很乐意帮忙。”