科学家们已经知道 70 多年了，延长动物寿命的可靠方法是将卡路里摄入量平均减少 30% 到 40%。问题是：为什么？
现在一项新的研究开始揭开谜团，以及减少食物摄入量如何保护细胞免受衰老和与年龄相关疾病的机制。
研究人员在《细胞》杂志上报告称，这种现象可能与线粒体（细胞的能量工厂，其主要任务之一是将营养物质转化为能量）中的两种酶——SIRT3 和 SIRT4——有关。他们发现，较低的热量摄入引发了一系列反应，提高了这些酶的水平，从而增强了细胞电池的强度和效率。通过激活线粒体，SIRT3 和 SIRT4 延长了细胞的寿命，方法是防止衰弱的线粒体在其膜上形成微小的孔洞（或孔），这些孔洞允许触发细胞凋亡或细胞死亡的蛋白质渗漏到细胞的其他部分。
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哈佛医学院病理学助理教授、该研究的共同作者 大卫·辛克莱 说：“我们没有想到这个通路中最重要的部分是在线粒体中。” “我们认为我们可能找到了衰老的调节器。”
2003 年，辛克莱的实验室在《自然》杂志上发表了一篇论文，描述了一种基因的发现，该基因在酵母细胞中响应卡路里限制而被激活，辛克莱称之为“衰老的主调节器”。从那时起，他的团队一直在寻找在哺乳动物细胞中发挥类似作用的类似基因。
研究人员从人类胚胎肾细胞培养物中确定，较低的热量摄入会发送一个信号，激活细胞内部的基因，该基因编码 NAMPT（烟酰胺磷酸核糖转移酶）酶。NAMPT 水平增加两到四倍反过来又触发了一种名为 NAD（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）分子的产生，该分子在细胞代谢和信号传导中起着关键作用。
NAD 水平的上升激活了 SIRT3 和 SIRT4 基因，增加了它们相应的 SIRT3 和 SIRT4 酶的水平，然后这些酶涌入线粒体内部。辛克莱说，他不确定 SIRT3 和 SIRT4 究竟是如何增强线粒体的能量输出的，但当存在大量酶时，至少导致细胞死亡的事件会被延迟。
SIRT3 和 SIRT4 是一个名为 sirtuins 的家族的一部分。（SIRT1 也是其中一员，它通过调节修复蛋白质的数量来修复细胞核内外 DNA 损伤，从而帮助延长细胞寿命。）SIRT 是 sir-2 同源物的缩写——一种经过充分研究的蛋白质，已知可以延长酵母细胞的寿命。根据辛克莱的说法，所有哺乳动物的 SIRT 基因（及其蛋白质）都可能是旨在延长寿命以及预防与年龄相关的疾病（如阿尔茨海默病、癌症和代谢紊乱（如糖尿病））的疗法的潜在药物靶点。
辛克莱说：“我认为从药物开发的角度来看，SIRT3 是下一个最有趣的 sirtuin。” “它确实可以保护细胞，但越来越多的证据表明，它也可能介导运动的好处。”
辛克莱的实验室现在正在开发他称之为可能的“超级小鼠”，这种小鼠具有升高的 NAMPT 水平，以观察它是否比正常小鼠寿命更长且更具抗病性。
西雅图华盛顿大学的病理学家马特·凯伯莱恩说，辛克莱的团队提出了一个有趣的假设，将线粒体与长寿联系起来，但这需要在饮食限制的背景下进行更直接的测试。“如果 NAMPT 过表达的小鼠寿命长且具有抗病性，这将为这个想法提供更多支持。”
辛克莱本人渴望看到他的超级小鼠实验的结果。“根据这只小鼠的结果，”他说，“我们可能也会将 NAMPT 列入药物靶点列表。”