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2000年，犹他大学的科学家发现了一个早起家族，他们通常晚上五点左右睡觉，早上两点起床。这种情况被称为家族性睡眠相位前移综合征 (FASPS)，使研究昼夜节律的研究人员能够了解人体生物钟的工作原理，这可能为未来针对季节性情感障碍、时差反应和失眠的疗法铺平道路。现在，加州大学旧金山分校的一个团队（包括最初确定 FASPS 的小组的成员）进行了一项新研究，确定了基因 Per2 在调节生物钟对光照反应中所涉及的运作机制。他们的研究结果发表在本周的《细胞》杂志上，指出蛋白质中数百个氨基酸中的一个氨基酸的替换可能导致不规则的睡眠模式。“从丝氨酸到甘氨酸的单个氨基酸变化，就足以让所有携带这种突变的人患上 FASPS，”神经学家和研究合著者傅莹惠说。根据对犹他州家族细胞的实验室测试，研究人员认为 Per2 中的单点突变导致转录过程中丝氨酸被甘氨酸取代。这种取代随后阻止了一种仍未知的酶将磷酸分子添加到缺失的丝氨酸上，从而引发多米诺骨牌效应，导致从 DNA 到 mRNA（信使 RNA）的整体转录减少。反过来，这种减少的 mRNA 在 RNA 被翻译时导致蛋白质含量降低。“这个基因的信息没有得到适当的传递，”傅解释说，“因此蛋白质水平很低。”之前的研究暗示，Per2 对昼夜节律的影响是蛋白质稳定性的问题，这种缺陷可能在翻译期间或之后引起。“这项[研究]中最大的惊喜是信使 RNA 的变化，而不是蛋白质稳定性，”犹他大学癌症和昼夜节律专家 David Virshup 指出，他补充说，这篇新论文与去年年底发表在《基因与发育》杂志上的一项研究结果相冲突。佛罗里达州立大学的生物医学科学家 Choogon Lee 认为，根据原始数据，翻译后效应绝对不是不存在的。他指出，《细胞》杂志的研究中信使 RNA 的减少仅为 30%，但这导致蛋白质减少了 80% 到 90%。“所以，不仅仅是转录减少，”他说。“肯定也有一些蛋白质稳定性效应。”旧金山团队在犹他大学神经学家 Christopher Jones 的帮助下，还研究了 Per2 突变对小鼠的影响。科学家们在小鼠中添加了一个突变的 Per2 基因副本，该副本会将 PER2 蛋白中第 662 个氨基酸从丝氨酸变为甘氨酸。这引发了动物昼夜周期的转变，导致小鼠比以前早睡近两个小时。当研究人员在插入突变基因之前删除了天然的 Per2 基因时，小鼠比以前早睡早醒了近四个小时。“突变对内源性 Per2 具有显性效应，因此如果没有内源性 Per2 的干扰，表型会更糟，”傅说。当研究人员插入一个模拟丝氨酸存在的基因副本时，昼夜周期延长了，傅说，“这真的告诉你这个氨基酸起着非常关键的作用。它几乎就像你细胞中的一个拨号盘，可以使你的[周期]变短或变长。”马萨诸塞大学医学院的神经生物学家 David Weaver 说，他发现这项新研究的发现非常令人惊讶。“虽然作者不能完全排除翻译后效应在 PER2 蛋白水平上的贡献，”他解释说，“但他们的数据表明它对 Per2 转录水平具有相当重要的影响，这是我没有预料到的。”他还指出，“虽然受 FASPS 影响的人群相对较小，但所吸取的教训和生成的小鼠模型可能有助于开发重置昼夜节律的方法。”傅说，她的团队正在努力开发调节人体生物钟的疗法，生物钟的紊乱与从失眠到季节性情感障碍和癌症等各种疾病有关。“我们可以使用我们的小鼠模型来筛选化合物，看看哪种化合物可以调节周期，”傅说，“使其恢复正常。”