如果米歇尔·博耶在 2010 年而不是 2013 年被诊断出患有晚期且侵袭性皮肤癌，那么她现在几乎肯定已经去世了。黑色素瘤是皮肤恶性肿瘤中最致命的一种，已从她背上的痣扩散到肺部，她知道自己的预后很差。但从 2013 年 5 月开始，这位 29 岁的西雅图居民开始接受一系列革命性的治疗——其中一些治疗在 2011 年首次问世——这些治疗促使她的免疫系统识别、攻击和缩小肿瘤。尽管博耶仍然患有癌症，而且增强免疫力的药物对她的身体造成了损害，但她很感激自己还活着，并希望她目前的疗程或下一个疗程最终能给她带来其他患者在互联网上谈论的那种奇迹般的效果。“在这一点上，这就是我的生活，”她说。“人们认为保持积极态度会非常困难，但因为对我来说这似乎很正常，所以这并不像你想象的那么费力。”
来自新泽西州帕克里奇的 59 岁退休特殊教育教师凯伦·科勒可能在她第一次尝试免疫疗法时就中了头彩。在 2015 年初，她接受了一次输注，输注了一些经过基因改造以更积极地对抗她的恶性肿瘤的自身免疫细胞后，她显然已经治愈了一种不同的癌症——在她的例子中是白血病。这种持续了几个小时的治疗使她在重症监护室住了几天，因为她过度活跃的免疫系统转移到了过度的状态。随之而来的是在普通病房住了几周。但在治疗后一个月内，扫描显示她的身体任何部位都没有癌症迹象。
博耶和科勒是过去五年中接受过各种免疫疗法的数千名癌症患者中的两位。她们的经历既说明了这种从根本上治疗癌症的新方法的希望，也说明了其挑战——这种方法不是从外部用有毒化学物质或辐射来杀死癌细胞，而是激发人体防御网络的复杂且高度互动的细胞和分子信号，从而从内部完成这项工作。到目前为止，结果令人鼓舞；免疫疗法正迅速成为某些癌症治疗的支柱——与手术、放疗和化疗并列。
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在一种针对高度侵袭性白血病的新型免疫疗法的临床试验中，90% 的患者获得了完全缓解：医生在他们身体的任何部位都找不到疾病的证据。尽管有些人最终可能会遭受癌症复发，但对于许多其他人来说，这种反应似乎是永久性的治愈。在其他试验中，超过一半接受免疫疗法的晚期黑色素瘤患者现在可以按年而不是按月计算他们的预期寿命。西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心总裁兼主任加里·吉利兰德说，免疫疗法“真正在改变我们治疗癌症的方法”。
诚然，这些仍然是早期阶段。对于某些癌症，将预期寿命延长到几年仍然意味着患者会死于该疾病。因此，科学家们继续尝试不同的方法来释放和增强免疫反应，包括疫苗、病毒、基因工程细胞和药丸。他们也开始将这些方法结合起来，看看是否可以帮助更多患者，也许可以减少副作用。但毫无疑问，医生可以利用免疫系统来战胜癌症，至少在某些时候可以。“[我们正处于] 免疫疗法故事的开端”，默克研究实验室全球临床肿瘤学副总裁埃里克·鲁宾说。
液态成功
利用免疫系统对抗癌症的梦想至少可以追溯到 125 年前，纽约市的医生威廉·科利，他给一些癌症患者注射细菌，试图启动他们身体的自然愈合能力。科利的方法最初被其他一些医生采用。但在 1936 年他去世后，它逐渐失宠，取而代之的是化疗的进步，以及后来的激素和抗体治疗，这些治疗在更多患者身上显示出更一致的效果。
然而，增强免疫系统的想法从未完全失去其吸引力，这部分归功于癌症研究所，这是一个总部位于纽约市的慈善机构，由科利的女儿于 1953 年创立。近几十年来，随着分子生物学增强了研究人员对免疫系统的理解、它的工作原理以及何时失效，癌症研究人员已经用更有效的免疫武器重新武装了他们的武器库。
这些武器中最有吸引力的目标一直是循环系统和淋巴系统的癌症，如白血病和淋巴瘤。当各种被称为干细胞的祖细胞（通常产生红细胞和白细胞（以及其他组织））发生突变并失控生长，挤占健康细胞并剥夺身体的重要功能时，就会发生这些疾病。当称为 B 细胞的免疫系统的一部分出现问题时，就会形成许多所谓的液态肿瘤。正常情况下，B 细胞产生对抗细菌和病毒的抗体。（B 细胞还与另一组称为 T 细胞的细胞一起，帮助协调各种其他免疫反应。）但是，当 B 细胞癌变时，它们会从内部破坏身体。
在 20 世纪后期，研究人员开发出一种生物等效的制导导弹，它可以附着在 B 细胞蛋白 (CD20) 上，这种蛋白在这些细胞的特定晚期存在于这些细胞的表面。这种所谓的单克隆抗体被称为利妥昔单抗，它向 T 细胞发出信号，让它们做一些它们通常不做的事情：攻击和摧毁这些较老的、携带 CD20 的 B 细胞。
问题是 CD20 不是癌症特异性标志物。它出现在正常 B 细胞以及危险的 B 细胞上。因此，该药物既杀死了健康的 B 细胞，也杀死了癌变的 B 细胞。然而，事实证明，大多数人可以在没有 B 细胞的情况下生存。（对于 T 细胞来说并非如此，正如数百万感染 T 细胞靶向 AIDS 病毒的人的死亡悲惨地证明的那样。）在药物作用消失后，大多数患者最终开始从骨髓中的干细胞储备中再次自行制造 B 细胞。20 世纪 90 年代的临床试验表明，化疗和利妥昔单抗的组合对于基于 B 细胞的癌症特别有效。
科勒的白血病起源于突变的 B 细胞，但利妥昔单抗使她病得很重，而且似乎仅部分有效，因此她停止服用它。此外，测试表明她的癌症会抵抗标准化疗。由于她的恶性肿瘤迅速恶化，她的医生建议采用一种实验性免疫治疗方法，该方法是专门为对抗她的白血病形式而设计的。她同意了。
新疗法的目标是像利妥昔单抗那样摧毁科勒的所有 B 细胞，但有两个关键区别。B 细胞上的不同蛋白质 (CD19) 是目标。医生们没有使用添加的药物在蛋白质上为已经存在于科勒体内的 T 细胞绘制靶标，而是采取了更直接的方法。他们取出她的一些 T 细胞，并通过基因工程改造它们，使其自动攻击 CD19，无需任何提示。
研究人员将这些涡轮增压细胞称为嵌合抗原受体 T 细胞，或 CAR-T 细胞。它们表现出 T 细胞和 B 细胞的一些特征，这与古代神话生物喀迈拉被认为是不同动物组成的非常相似。CAR-T 疗法仍处于实验阶段，但美国食品和药物管理局预计将在明年某个时候考虑批准该疗法用于一般用途。
靶向 CD19 的 CAR-T 细胞在科勒体内繁殖得如此之快，以至于她在 2015 年 2 月 10 日收到的一袋改良细胞就消灭了她所有的 B 细胞。然而，与其他患者不同，她的身体似乎已经忘记了如何制造健康的 B 细胞。幸运的是，有一个权宜之计：她每个月都会输注数小时的人工抗体，称为丙种球蛋白，以帮助她抵抗感染。她说，输注很耗时，很麻烦，但“这不是化疗，所以我接受它。”
CAR-T 疗法确实给科勒带来了比化疗恶心更糟糕的东西——一种名为细胞因子释放综合征的风暴。当比平时更多的 T 细胞一次性被激活时，就会发生这种反应——触发大量化学信号，称为细胞因子，免疫系统使用这些信号进行通信。结果可能是危及生命的狂乱活动，其中免疫细胞破坏健康组织，导致多器官衰竭。
对于科勒来说，风暴来势汹汹。在接受她自己改造的 T 细胞后一小时内，她感觉非常糟糕。到了那天晚上，她住进了重症监护室，在那里住了八天——其中一半时间她处于昏迷状态，完全没有反应。她不记得当时发生了什么，但可以回忆起几天后的幻觉，当时她要求护士帮忙为两位著名的职业高尔夫球手打包午餐。科勒自 1999 年以来就迷上了高尔夫，当时她开始打高尔夫是为了结识男人，包括后来成为她丈夫的男人。
当科勒在 2015 年 3 月初出院时，她非常虚弱，但正在迅速恢复。骨髓测试显示没有癌症迹象，三周后，她和丈夫一起回到了高尔夫球场。细胞因子风暴很可怕，但与化疗不同，其影响在几周内消退，并且没有导致她脱发。幸运的是，鉴于细胞因子风暴在 CAR-T 细胞治疗中相当常见，医生们已经开始了解如何尽可能地推动像科勒这样的患者，以获得最大的益处，而不会危及他们的生命。
CAR-T 细胞疗法必须为每位患者定制设计和生产。为所有可能想要它们的白血病和淋巴瘤患者制造它们将是一个挑战，而且费用将极其昂贵——尽管现在要知道 CAR-T 细胞究竟要花费多少还为时过早，因为它们到目前为止仅在学术研究中使用过。CAR-T 制造商 PCT 的创始人罗伯特·普雷蒂正在努力改进生产工艺；他认为这些主要是工程问题，可以通过再几年的努力工作来解决。
CAR-T 治疗面临的另一个主要挑战是将液体癌症的成功转化为实体瘤——这种肿瘤会在乳房、前列腺、肺、皮肤和其他组织中形成肿块。基因泰克公司癌症免疫学副总裁艾拉·梅尔曼解释说，一个障碍是 CAR-T 细胞很难离开血液进入实体瘤。在血液中，液态肿瘤细胞相对容易定位。更重要的是，虽然 CAR-T 可以消除血液和淋巴癌症中的 B 细胞，但在实体瘤中没有可比的细胞是患者可以没有的。
固态
实体瘤给免疫治疗带来了其他困难。它们通常被结缔组织和其他组织的基质包围，这会阻止细胞进入恶性肿块。此外，实体瘤的内部压力通常高于其周围环境，这往往会冲走免疫系统用来标记异常细胞的化学信号——更不用说许多药物了。
然而，这些肿瘤已经显示出一定的脆弱性。2011 年，FDA 批准了一种名为伊匹单抗的单克隆抗体，用于治疗晚期黑色素瘤病例。与传统疗法不同，伊匹单抗并非旨在直接杀死肿瘤；相反，它释放了某些癌症能够钳制免疫系统的生物制动器，从而释放身体的防御能力以更好地发挥作用。
黑色素瘤有一种欺骗免疫系统细胞的恶习。癌细胞团块表面有一系列畸形蛋白质，T 细胞应该发现、包围并摧毁它们，以防止异常生长有机会变得更大。但是，偶尔，新生肿瘤会发展出一种方法来发出化学信号，告诉 T 细胞一切安好，并停止攻击。
实际上，癌细胞劫持了免疫系统的正常功能：一种安全机制，可以在身体的横冲直撞的防御细胞开始损害健康组织之前将其抑制下来。更具体地说，这种安全机制由一系列检查点或网关组成，这些检查点或网关要么动员防御细胞进行攻击，要么关闭防御细胞，具体取决于存在哪些化学信号。（如果检查点卡在“打开”位置，那么随之而来的免疫反应可能会比任何恶性生长更快地杀死一个人。）通过产生阻断检查点系统的蛋白质，癌细胞阻止免疫系统启动以抵抗癌症。用伊匹单抗或其他所谓的检查点抑制剂阻断这种错误信号会重新唤醒免疫细胞，使其再次能够集中精力攻击目标。
伊匹单抗很快被证明对肺癌和黑色素瘤都有效，制药公司开始开发其他使用相同策略的药物。美国前总统吉米·卡特 (Jimmy Carter) 今年 91 岁，他的黑色素瘤已扩散到大脑，他服用了一种这样的药物，帕博利珠单抗，并在 2015 年末宣布该药物清除了他所有的肿瘤。
博耶患有类似的疾病，接受了类似的治疗方案，但情况却不太好。这是一个谜。一些研究人员推测，卡特的年事已高可能对他有所帮助。老年癌细胞有更多的突变，因此他的免疫系统可能只需要轻轻一推就可以释放已经存在的 T 细胞。相比之下，在某些患者中，T 细胞可能从未进入肿瘤，因此没有任何东西可以解除封锁。在另一些患者中，T 细胞似乎在正确的位置，但药物仍然不起作用——可能是因为需要解除多个步骤的阻塞。《新英格兰医学杂志》2015 年的一项研究表明，当给予两种检查点抑制剂而不是一种时，更多的黑色素瘤患者情况会更好。
尽管如此，医生们并不擅长预测谁会对哪种检查点抑制剂或治疗组合产生反应，因此博耶和像她这样的患者不得不继续尝试不同的疗法。如今，临床试验中略多于 20% 的晚期黑色素瘤患者从检查点抑制剂中获得完全反应，略多于一半的患者有某种反应。更令人困惑的是，一些似乎很少吸引 T 细胞的肿瘤仍然对检查点抑制剂有反应，而这些药物有时对其他含有大量 T 细胞的肿瘤没有影响——这表明癌症正在玩弄其他花招。
这使得为特定个体选择有效的实体瘤治疗方法成为一个反复试验的问题，正如博耶的经历所表明的那样。在她背部切除癌变痣的手术两年后，她得知黑色素瘤复发并扩散到她的肺部和胸部。由于肿块现在太大而无法切除，博耶同意她的医生在 2013 年初参加一项临床试验，该试验将给她注射高剂量的白细胞介素 2 (IL-2)，这是数十种不同的化学信号之一，有助于增强免疫系统对抗癌症的能力。起初，该药物似乎阻止了博耶肿瘤的生长，但三个月后，扫描显示癌症再次移动。
博耶选择参加第二项临床试验，这次是将最近批准的检查点抑制剂伊匹单抗与另一种免疫信号分子 IL-21 配对。然而，在几周内，IL-21 治疗的副作用（恶心、腹泻和难以忍受的疼痛）变得非常严重，以至于博耶不得不停止注射，尽管她继续接受伊匹单抗。到 2013 年底，一些癌变点开始扩大，因此她的医疗团队选择放射治疗以试图限制生长。到第二年春天，其中一些肿瘤变小了，但她的头部和乳房又出现了新的肿瘤。
手术切除了她乳房中的肿块，另外两种增强免疫力的疗法似乎在一段时间内控制住了她的其余肿瘤。然而，到 2015 年 1 月，很明显她需要另一个行动计划——新的斑点开始在她的大脑、乳房和腹部生长。一个月后，她参加了一项临床试验，该试验将另一种检查点抑制剂与一种本应减缓肿瘤生长的药物相结合。当本文付印时，博耶的癌变点仍然稳定，其中一些甚至略有缩小。
不可否认的是，如此多的治疗已经摧残了博耶的身体。她晚上和白天的大部分时间都躺在豪华的沙发床上休息背部。在她从第六轮也是目前的治疗中休息几周的时间里，她大多数早上都去上班，担任结构工程师。否则，她会通过玩视频游戏来消遣——《使命召唤》是她最喜欢的游戏。然而，总而言之，她并不后悔迄今为止尝试了六种不同的免疫疗法方案。“在我看来，其中一些治疗方法可能稍微减缓了生长速度，”她说。博耶记得她的一位医生“说过，黑色素瘤游戏的其中一部分不一定是现在找到正确的治疗方法，而是让自己活得足够长，直到他们找到正确的治疗方法。”因此，她一直活着，并且到目前为止接受了她目前的生活质量。
展望未来
由于博耶和其他患者活得足够长，可以感受到一些满足感，基因泰克的梅尔曼感到兴奋。他说，对于免疫疗法，可能性已经开始转化为患者的实际结果。研究人员不再担心他们的研究最终是否会对某人有所帮助；现在他们可以将时间花在改进有效治疗方法上。“我们需要找到边界和局限性，并弄清楚如何绕过它们，”梅尔曼说，“但这是一种令人难以置信的鼓舞人心和激动人心的科学研究方式。”
他认为，最终选择免疫治疗的过程将变得更加合乎逻辑。患有实体瘤的患者可能会首先对肿瘤进行活检，以检查是否存在 T 细胞。如果肿瘤中有足够的 T 细胞，那么该人很可能会接受单一检查点抑制剂或多种抑制剂。（目前，FDA 已经批准了三种检查点抑制剂，但还有十几种正在开发中。）如果肿瘤尚未吸引许多 T 细胞，医生可能会尝试各种其他技术，既将免疫细胞驱动进去，又在打开检查点之前引起免疫系统对异常生长的注意。
研究人员还在考虑如何利用包括放疗和化疗在内的标准癌症护理来增强免疫反应。用较低剂量的化疗或放疗杀死大量肿瘤细胞应该会从肿瘤中释放出大量的细胞碎片，从而提醒免疫系统向任何剩余的异常生长发送 T 细胞。（掌握好平衡可能很棘手，因为过多的化疗和放疗也被证明会抑制免疫系统的某些部分。）然后，添加检查点抑制剂可能能够有效地对抗虚弱的癌症，防止其有机会恢复。但科学家们才刚刚开始检验这些假设。
最后，随着越来越多的免疫疗法获得 FDA 批准，它们提出了一个完全不同的、非医疗方面的挑战：价格。将疗法结合起来会增加已经相当昂贵的治疗方法的成本。医疗数据公司 IMS Health 的数据显示，全球肿瘤药物市场目前已接近每年 1000 亿美元，但制药公司高管承认，保险公司和公众将不愿意或无法无限期地组合每位患者可能花费 15 万美元或更多的药物。他们正在研究制造改进、降低剂量和缩短治疗时间等方法，以降低最终的治疗成本。
即使是今天的治愈性疗法也远非完美。科勒仍然有一些治疗后的后遗症。她比以前更容易疲劳。如果她和朋友一起吃午饭，她可能没有精力稍后和丈夫一起去远足。“现在最难的部分是我要多努力，”她说。但科勒能够享受她在第一次治疗无效时就退休的生活。天气允许时，她会打高尔夫、远足或滑雪。受到住院期间探望她的治疗犬的启发，她将自己的金毛寻回犬 CJ 带到当地高中，以帮助缓解那里的学生的考试压力。癌症医生相信，免疫疗法很快就能让他们为更多患者提供类似的机会，让他们享受新的生活。