2016年3月，来自吉尼斯世界纪录的官员前往以色列海法，拜访了一位名叫以色列·克里斯特尔的退休糖果制造商。他们来宣布他为世界上最长寿的男性，时年112岁零178天。克里斯特尔此后已满113岁，他的人生经历非凡。当他1903年出生时，波兰男性的预期寿命仅为45岁左右。他还记得小时候向奥匈帝国皇帝弗朗茨·约瑟夫投掷糖果。成年后，他在罗兹附近经营一家糖果厂。他经历了两次世界大战，并在包括奥斯威辛集中营三个月在内的多个集中营中幸存了近一年。他的妻子和两个孩子被杀害。再婚后，他移民到以色列，在那里他手工制作手工糖果。他现在大约有20个曾孙。这位出生于煤气灯时代的百岁老人现在生活在推特的时代。
吉尼斯纪录主管马可·弗里加蒂在一份官方声明中说：“克里斯特尔先生的成就非常了不起。”的确，发达国家男性的平均预期寿命接近80岁。只有大约万分之二的人活到100岁，而且绝大多数百岁老人是女性。在113岁多的年纪，克里斯特尔接近男性观察到的最长寿命的极限。没有人比法国的珍妮·卡尔门活得更长，她于1997年去世，享年122岁。
如果普通人不是在80岁或85岁去世，而是活到100岁甚至像克里斯特尔一样活到113岁会怎样？当然，长寿甚至永生的虚假承诺可以追溯到炼金术士时代。到目前为止，还没有太多证据支持这种乐观态度。但一些科学家认为，像克里斯特尔这样的百岁老人确实比普通人衰老得更慢。当前生物学研究的合理发现暗示，极端的卡路里限制时期——可能就像这位糖果制造商所经历的那样——会影响细胞的寿命。这项研究正在展示更精确的方法来延长这些寿命限制，不是通过饮食，而是通过药物。
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大约六种药物或补充剂，所有这些药物或补充剂都已获准用于人类的其他用途，结果证明它们可以靶向我们细胞内的机制，这些机制似乎可以改善内部损伤控制，从而有助于延长寿命。其中一些物质，包括一种抗癌药物，已被证明可以增加小鼠和其他实验动物的平均寿命和最长寿命。一种名为二甲双胍的常用糖尿病药物正在进行首次临床试验，旨在揭示药物是否能减缓人类衰老。
由于这种活跃性，一小群地位稳固的衰老研究人员开始表示，在阅读这本杂志的人们的有生之年，真正的寿命延长可能会成为现实。华盛顿大学领先的生物老年学家马特·凯伯莱因说：“关于永生和‘破解’衰老的疯狂言论太多了，以至于淹没我们现在知道可能的事情。” “根据研究的进展，我认为在未来40或50年内，健康寿命增加25%到50%可能是合理的。”
二甲双胍试验的负责人、阿尔伯特·爱因斯坦医学院衰老研究主任尼尔·巴兹莱说：“已经有了巨大的反响和巨大的兴趣，以及一种大事即将发生的感觉。” “我认为我们会取得显著的成果。而且下一代药物会更好。”
超越饮食
衰老，至少部分而言，根植于我们的食欲。自20世纪30年代以来，科学家们就已经知道，对小鼠和大鼠等实验动物进行低喂养可以使它们活得更长——在一些实验中，寿命延长了多达40%。即使是非科学家，如克里斯特尔也认为，他在二战期间和战后经历的饥饿事件可能有助于他的长寿。他在接受报纸国土报采访时说：“我为了生存而吃，而不是为了吃而生存。你不需要太多。任何太多的东西都不好。”
不幸的是——或者幸运的是，取决于一个人的观点——对猴子（更像人类的动物）进行的极端热量限制实验结果好坏参半。低热量消耗似乎在一项研究中效果良好，但随后另一项精心设计的试验表明，仅仅是食用更天然、以全食物为基础的饮食，并且糖含量低，似乎也有同样大的帮助，而与卡路里计数无关。而且，在任何情况下，很少有人能够坚持需要减少25%卡路里的饮食。
但是，在低等生物中的实验揭示了特定的、有益的细胞通路——分子相互作用链——当营养物质稀缺时会被触发。这些通路进化为允许生物体在没有食物的情况下长期生存。理论上，用药物激活这些通路可以产生相同的好处，而无需忍受饥饿的痛苦。一个例子涉及酶AMPK，它充当一种细胞燃料表。当营养物质低时，例如在剧烈运动或热量限制期间，AMPK会立即采取行动，将葡萄糖输送到细胞中以获取能量，并提高细胞对有助于这种运输的激素（如胰岛素）的敏感性。它还有助于分解脂肪以获取更多能量。在运动过程中，AMPK会刺激新线粒体的产生，线粒体是细胞内的能量生产者。所有这些都有利于健康。
有令人信服的证据表明，衰老和新陈代谢率——身体将食物转化为能量的过程——直接相关。1993年，加利福尼亚大学旧金山分校的辛西娅·凯尼恩发现，仅仅是DAF-2基因的突变就可以使秀丽隐杆线虫的寿命延长一倍。该基因也与代谢率有关。但是科学家们对衰老的遗传学仍然知之甚少，因此目前他们首选的目标是细胞的更高级别机制。
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来源：艾米丽·库珀
最有希望的抗衰老机制之一是在一次意外中发现的。2001年，南加州大学的生物学家瓦尔特·隆戈外出度周末，忘记喂养他在实验中使用的酵母细胞。他惊讶地发现，将它们完全饿死一段时间后，它们比平时活得更长。他了解到，原因在于一系列分子作用，通常以其中心的酶来指代，该酶称为mTOR。
这个通路最初是在多年前发现的，这要归功于一种在土壤细菌中发现的名为雷帕霉素的药物。科学家们了解到，该药物会影响细胞中调节生长和分裂的主要通路，就像微型工厂中的断路器一样。研究人员将该通路命名为mTOR，因为它是一种“雷帕霉素的机械靶点”。当mTOR被激活时，“工厂”（即细胞）就会嗡嗡作响，产生新的蛋白质，生长并最终分裂。当mTOR被阻断时，例如被雷帕霉素或短期禁食阻断时，细胞生长和复制会减慢或停止。这就是为什么雷帕霉素作为免疫抑制剂来保护移植器官，以及最近作为癌症疗法有效的原因；这些疾病涉及失控的细胞分裂。
隆戈的工作揭示了mTOR在衰老中的关键作用。当营养物质稀缺时，mTOR会被抑制，工厂会进入更高效的模式，回收旧蛋白质以制造新蛋白质，加速细胞清洁和修复机制的生产，并蛰伏以等待饥荒过去。细胞分裂减慢。动物也能够更好地生存到下一餐。
凯伯莱因解释说：“mTOR真正做的是，它感知环境，如果周围有很多食物，那么它就会启动——在简单的生物体中，它会导致它们非常快速地发育和繁殖。” “这很有道理，因为当有很多食物时，那是生育后代的最佳时机。”难怪mTOR机制如此受进化欢迎，从单细胞酵母一直到人类和鲸鱼，生命树上下的生物都在使用和重复使用它。
活动变化会影响生存。2009年，一个科学家团队在自然杂志上报道说，雷帕霉素使实验小鼠活得更长。这是一个惊人的发现：在受控实验中，没有其他药物像这样延长哺乳动物的寿命。而且这不仅仅是一组小鼠，而是三组遗传异质性动物。所有组都活得更长，而且不仅是平均寿命：动物的最长寿命也延长了，一些人认为这清楚地证明该药物正在减缓衰老过程本身。
服用雷帕霉素的小鼠通常看起来比没有服用该药物的啮齿动物更健康、更年轻。例如，它们的肌腱保持了更高的柔韧性和弹性。它们的心脏和血管也是如此。甚至它们的肝脏也比对照组小鼠的状况更好。即使在变老时，它们也保持了更高的活跃度。更重要的是，雷帕霉素延长了平均寿命和最长寿命，即使小鼠仅从20个月大时开始服用。这就像给70岁的女性服用一种药丸，让她们活到95岁以上。或者换句话说，想象一下有一种药物可以让克里斯特尔活到130多岁。
其他实验室也能够复制这些结果并加以扩展。在整个成年生活中服用雷帕霉素的小鼠最终寿命延长了25%——与它们受到热量限制的情况大致相同。当然，小鼠不是人，但雷帕霉素至少提出了某种东西可能会减缓衰老并延缓与年龄相关的疾病发作的可能性。加利福尼亚州诺瓦托市巴克衰老研究所首席执行官布莱恩·肯尼迪说：“雷帕霉素是第一个可靠的突破，是第一个每个人都说这可能是真正有效的药物。”
然而，雷帕霉素并非没有缺点。它可能具有令人不快的副作用，特别是某些患者出现口腔溃疡，以及更频繁的感染（因为它会抑制免疫反应）。在小鼠研究中，雄性似乎患有睾丸萎缩。这些影响对于癌症和移植患者来说是可以接受的，因为他们已经病得很重，但它们可能会使雷帕霉素不适合作为原本健康的人的抗衰老药物。但是，如果您以不同的方式或较低的剂量给那些健康的人服用呢？它是否也能以某种方式延长人类寿命？
为了试图回答这些问题，凯伯莱因和他的同事丹尼尔·普罗米斯洛正在开始一项针对中年宠物犬的低剂量雷帕霉素的非同寻常的临床试验。他们认为，我们的犬类伙伴是我们的合理替代品：“它们与我们共享环境，并且随着年龄的增长，它们会患上与我们相同的所有疾病，”凯伯莱因说。根据他们的初步数据，用雷帕霉素治疗仅几周的狗表现出更年轻的心脏功能，这通过超声心动图测量。凯伯莱因说：“我们可以清楚地看到，服用雷帕霉素的狗的心脏比没有服用的狗的心脏收缩得更好。” “在衰老动物中，血液循环不良可能是其他身体组织衰退的一个因素。”
凯伯莱因说，该药物作为抗衰老剂的潜力令人鼓舞的一个迹象是，少量雷帕霉素可能更多地作为免疫调节剂而不是抑制剂发挥作用。在这些较低剂量下，它实际上似乎增强了某些类型的免疫功能。诺华公司（销售雷帕霉素的一种版本作为癌症治疗药物 Afinitor）进行的一项小型人体试验表明，服用该药物的老年人对流感疫苗的反应实际上更好。这表明它可能在某些情况下增强免疫反应。另一个有趣的证据：一项荷兰研究发现，健康的高龄老人的mTOR活性较低。
下一步，在资金允许的情况下，是对老年犬进行雷帕霉素的长期纵向研究，跟踪它们随着年龄增长的进展。如果结果反映了在小鼠身上取得的结果——如果狗活得更长更健康——它们可能会证明人体临床试验的合理性。凯伯莱因说：“我们可能在五年后知道它在多大程度上真正有效。”
延长寿命
将“更健康”与“更长”联系起来是关键。我们的寿命一直在延长，但我们生命的后半段很容易出现疾病和残疾。正如人口统计学家詹姆斯·W·沃佩尔和吉姆·厄彭在2002年科学杂志上发表的一篇论文中证明的那样，自19世纪40年代以来，最长寿人群的预期寿命一直在或多或少地线性增长（目前日本女性位居榜首）。人们比人类历史上任何时候都活得更长。
然而，与此同时，健康寿命——定义为健康生活的长度——增长速度并没有那么快。这意味着生命末期疾病和残疾的时期，即可怕的衰老，实际上变得更长了。随着我们越来越长寿，唯一改变的是我们沦为不同疾病的受害者。随着心脏病和癌症死亡率的下降，我们中更多的人容易患上阿尔茨海默病。九分之一的65岁以上美国人受到阿尔茨海默病或其他形式的认知能力下降的影响，80岁以后风险急剧上升。
伊利诺伊大学芝加哥分校的人口统计学家S·杰伊·奥尔尚斯基说：“阿尔茨海默病的兴起令人震惊，但这完全符合您将人们推向这种疾病常见的年龄段，即70多岁和80多岁时的情况。” “如果我们继续这样下去，我认为情况会变得更糟。另一种选择是减缓衰老，并将发病率和死亡率压缩到更短的时间段内。”
奥尔尚斯基没有见过克里斯特尔，但这位吉尼斯纪录保持者似乎是他心目中的那种老人。113岁的克里斯特尔仍然头脑清晰，是一位诙谐的健谈者。他成功地抵抗了致命的衰老疾病——不仅是癌症和心脏病，还有阿尔茨海默病和糖尿病，这些疾病加起来约占发达国家死亡人数的一半。研究人员发现，像他这样的百岁老人，生命末期的患病时间通常比70多岁去世的人短得多。奥尔尚斯基说，成功的抗衰老药物需要模仿同样的效果，而不是仅仅以健康和福祉为代价延长寿命。
但是直到最近，研究人员在开发这种药物方面一直面临着一个巨大的绊脚石：美国食品和药物管理局不认为衰老是一种疾病。因此，它不会批准任何针对衰老过程本身的药物。从该机构的角度来看，这项政策是有道理的：没有客观的方法来“衡量”衰老——例如，没有血液测试可以确定一个人衰老的速度是快于还是慢于正常速度。那么我们如何知道抗衰老药物是否有效呢？这种官方立场消除了制药公司投资衰老研究和可能减缓衰老的药物的任何动力。根本没有获得批准和进入市场的途径。
然而，在2015年，当该机构批准了一项旨在评估二甲双胍抗衰老特性的临床试验时，这条道路开始变得清晰起来。二甲双胍于20世纪50年代在英国获准用于治疗2型糖尿病（最常见的类型），于1994年通过了美国食品和药物管理局的审查。此后，它已被开给数百万患者作为一线治疗药物。现在作为廉价仿制药上市，它是世界上最常见的处方药之一，以至于世界卫生组织已宣布其为“基本”药物。它可以提高细胞对胰岛素的敏感性，胰岛素是一种信号激素，指示细胞从血液中吸收糖（葡萄糖）。
由于有如此多的人服用该药物，研究人员已经能够在患者中发现有趣的模式。特别是，流行病学研究发现，服用二甲双胍的人似乎癌症发病率较低。其他研究表明，二甲双胍可能具有有益的心血管作用。此外，虽然糖尿病患者通常会失去几年的预期寿命，但2014年对英国患者数据的分析发现，服用二甲双胍的老年糖尿病患者实际上比匹配的非糖尿病对照组长寿18%。他们也比使用另一类常见药物磺脲类药物的糖尿病患者活得更长，这表明是二甲双胍本身，而不仅仅是糖尿病的控制，赋予了长寿优势。
这种作用机制的确切原理尚不完全清楚。二甲双胍的运作机制（源自一种古老的草药疗法，称为法国丁香或山羊豆）在科学家中争论了几十年。已知它所做的一件事是激活AMPK通路及其有利的代谢变化。它似乎也通过其他途径影响胰岛素，甚至在某种程度上抑制mTOR。
二甲双胍可能增强寿命的可能性引起了阿尔伯特·爱因斯坦的巴兹莱等人的关注。作为一项针对德系犹太百岁老人的主要研究的负责人，巴兹莱知道长寿的人很少有高血糖或糖尿病的问题；事实上，血液葡萄糖的超高效处理是长寿的标志。他认为，二甲双胍可能会改变我们的新陈代谢，使其更接近百岁老人的新陈代谢。“它的许多抗糖尿病活性也是抗衰老活性，只是改善了细胞功能和胰岛素敏感性，”巴兹莱说。他实际上自己也在服用该药物作为预防措施，因为他的父母都患有糖尿病。他只是没有明确表示，所有50岁以上的人都应该考虑开处方（他今年60岁）。“它看起来像一种超级药物，”巴兹莱说。“它看起来与许多与衰老相关的事情有关。”
罗伯特和阿琳·科戈德衰老研究中心主任、二甲双胍研究的合作者詹姆斯·L·柯克兰同意道：“人类60年的数据表明，它针对的是一大堆疾病，总的来说，会让您相信它正在针对基本的衰老过程。”
然而，为了在人体中测试疑似抗衰老药物，研究人员必须应对另一个障碍：时间。一项传统的寿命研究需要数十年才能完成——实际上，一生。2015年批准的名为TAME（用二甲双胍靶向衰老）的试验采取了不同的方法。科学家们不是简单地比较服用该药物的健康受试者与未服用该药物的健康受试者的寿命，而是将研究每位受试者衰老相关疾病的进展情况。
衰老的标志之一是老年人经常患上一种以上的慢性病，例如高血压和糖尿病，或心脏病和认知障碍。这些所谓的合并症，一种疾病叠加在另一种疾病之上，是老年人痛苦的主要原因（更不用说医疗保健支出增加的驱动因素）。在TAME试验中，科学家们计划给已经患有一种衰老相关疾病（如糖尿病或高血压）的老年患者服用二甲双胍。受试者将被监测五到七年，并与同意不服用该药物的对照组进行比较，以了解他们是否会以更快或更慢的速度继续患上其他与年龄相关的疾病。如果二甲双胍真的在减缓衰老过程，那么它应该能够阻止合并症的进展。
因此，TAME试验实际上将衡量二甲双胍对健康寿命的影响——本质上是将其作为预防医学进行评估。“例如，给尚未发生心脏病发作的人服用抗高血压药物，也发生了同样的过程，”柯克兰说。
如果TAME研究获得成功，并且药品管理局对测试针对衰老的新药表现出开放态度，巴兹莱认为，制药公司将开始进入该领域——不仅仅是传统的制药公司，还有像谷歌支持的Calico项目这样的企业，在那里，二十年前发现DAF-2衰老基因的凯尼恩本人担任衰老研究副总裁。一些报道推测，Calico可能正在投资超过10亿美元来寻找延长健康寿命的药物，这个金额接近美国国家衰老研究所的全部预算。
巴兹莱半开玩笑地说：“如果延长寿命是延长健康寿命的‘副作用’，我们会为此道歉。”
老年人的药丸
潜在的抗衰老药物的渠道已经开始充实起来。例如，另一种抗糖尿病药物阿卡波糖已显著延长雄性小鼠的寿命。与二甲双胍一样，它也已获准用于人类，因此它也可能成为针对衰老的临床试验的候选药物。另一种药物α-雌二醇在揭示雷帕霉素抗衰老作用的同类试验中也取得了良好的效果。
一组更新且可能更有希望的抗衰老药物候选药物不是作用于代谢通路，而是通过清除所谓的衰老细胞来发挥作用，这些细胞已经停止分裂，但实际上并未死亡。就像细胞僵尸一样，它们坐在那里并分泌称为细胞因子的微小蛋白质，这些蛋白质会损害周围的细胞。柯克兰认为，它们的真正功能是作为一种癌症防御机制——身体杀死可能恶性的邻近细胞的一种方式。衰老细胞还在伤口愈合中发挥作用，因为它们分泌的细胞因子有助于调动免疫系统。不幸的是，它们的毒性作用远远超出了直接邻域，导致了以衰老身体为特征的低度炎症——并且，自相矛盾的是，增加了周围组织中的癌症风险。柯克兰和其他人认为它们是衰老过程的关键驱动因素。
更糟糕的是，我们年纪越大，我们体内积聚的衰老细胞就越多。如果我们能摆脱它们呢？柯克兰和他的同事，包括梅奥诊所的生物学家简·范·德森，已经表明，从基因改造的小鼠中消除衰老细胞似乎可以延长它们的健康寿命。问题是这些细胞非常难以分离——它们分散在健康细胞中——甚至更难杀死。柯克兰说：“它们非常抗拒死亡。” “它们非常顽强。”
梅奥诊所、斯克里普斯研究所和其他机构的研究人员团队寻找可以通过诱导细胞凋亡或细胞自杀来杀死衰老细胞的药物。2015年，他们报告说他们已经找到了三种。在用这些药物进行短期治疗后，研究人员在衰老细胞数量较多的小鼠中看到了显着的效果。“这让我们确信它实际上正在清除衰老细胞。一旦它们死了，就彻底死了。”
它们必须死亡，也许，这样我们才能生存。