这位身材高挑的富拉尼族妇女像一位公主一样走进传统治疗师的小屋。和马里南部这个游牧畜牧部落的其他成员一样，她穿着飘逸的蓝色长裙，用靛蓝和指甲花染了嘴唇，耳垂上戴着华丽的金色新月形耳环。然而，一旦进入屋内，老治疗师便看到她的仪态消失殆尽。她因刚生产完而身体虚弱，手掌因贫血而苍白，额头滚烫。这位妇女非常疲惫，以至于仅仅是叙述她的痛苦就打起了瞌睡。“Soumaya，”治疗师宣布。疟疾。
有了这个民间诊断，在场观察她就诊的两位西方医生——瑞士洛桑大学的贝特朗·格拉兹和牛津大学的梅林·威尔科克斯——开始工作。这位妇女签署了一份知情同意书，提供了她的病史，并允许研究人员采集她的指尖血进行寄生虫计数和其他分析。她将参与一项非凡的研究，以测量用金丝雀黄罂粟叶子制备的草药茶的治愈率。到三天后复诊时，她已走上康复之路。
尽管许多美国食品和药物管理局批准的药物都源于自然界，但对传统草药进行临床试验并不属于主流实践。天然药物发现的传统方法包括从植物、真菌和细菌中分离纯化合物，在实验室中筛选和优化有希望的先导化合物，评估它们在动物身上的安全性，然后才在人体中进行临床试验。然而，很少有人会对传统方法已经失效这一观察结果提出异议：95%的实验性药物在临床试验中失败。在经历了太多的失败之后，制药公司已在很大程度上放弃了天然产物。但另一种方法——在小瓶中测试大量的合成化合物库——情况也好不到哪里去。
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在这种背景下，格拉兹和威尔科克斯正试图颠倒天然产物发现的范式：从人体研究开始，仅在后期分离活性化合物。科学家们仔细观察已经使用各种传统草药疗法的患者，以确定最有希望的一种，然后对该疗法进行临床试验。最后，他们确定活性化合物，这成为药物开发的起点。他们的方法被称为反向药理学，其灵感来自印度科学家从古代阿育吠陀医学中寻找新药的努力。它的妙处在于，即使永远不会出现人工合成药物，研究人员也可以就哪些草药有效、哪些无效向传统治疗师和他们服务的社区提供建议。他们可以用适合发展中国家的预算进行这项研究，因为早期阶段只需要笔和纸。他们对马里一种罂粟的研究是这种方法可能成功的例证A，并启发了一些全球健康领域意想不到的参与者重新审视草药。
失败的遗产
今天可获得的一些备受瞩目的药物，包括阿司匹林和可待因，都是从对人类使用的植物的研究中发展而来的——民族植物学，正如它所知——然而，这样的成功案例已经变得极其罕见。问题在于，在投入数百万美元用于药物开发之前，一直没有明确的途径来评估植物的潜力。就其本身而言，民族植物学一直更具描述性而非分析性。人类学家可能会在亚马逊地区与一位萨满巫师共度时光，记录他或她的植物和方法，但他们很少留在野外评估这些混合物的功效。
仅仅收集和测试所有可见的物种也没有成功。在老鼠或培养皿中显示出希望的分离化学物质，不一定对人类安全或有效。反之亦然。一些植物化合物可能具有标准实验室测试可能会遗漏的完全未知的作用机制。默克公司曾尝试进行一项备受瞩目的生物勘探，该公司在 20 世纪 90 年代与哥斯达黎加国家生物多样性研究所合作，清点该国国家公园中他们能找到的每棵棕榈树或象鼻虫，并评估其药物潜力。该项目在六年前被放弃，没有取得任何轰动性的成功。本质上，大型制药公司的化学家们认为他们更喜欢使用自己可以合成的化合物，毫无疑问，他们的律师发现更容易通过专利来主张这些化合物的所有权。如今，这些公司通过称为高通量筛选的自动化流程评估数百万种此类化合物的生物活性线索。
当然，识别出一种生物活性化合物仅仅是第一步。在美国，从药物发现到监管批准的旅程需要 12 年，耗资高达 8 亿美元。备受瞩目的失败案例，例如赛诺菲-安万特的减肥药阿可普利亚或辉瑞的胆固醇药物托塞曲匹，这两者都仅在耗资巨大的临床试验的最后阶段失败，已经证明这种模式对于发达国家来说是失败的。当涉及到发展中国家被忽视的疾病时，情况甚至更糟，在发展中国家，大多数人口负担不起主要在国外生产的药物。
在疟疾方面，缺乏有效的新药和现有药物的高昂成本尤其令人担忧。每年，这种蚊媒寄生虫感染热带国家的 2 亿人，造成 50 万人死亡。疟疾已经对研究人员投入的几乎所有药物产生了耐药性。在非洲，世界上 85% 的疟疾病例发生在那里，目前的黄金标准疗法——青蒿素联合疗法 (ACT) 受到补贴，理论上可以在政府诊所和乡村商店获得。然而，糟糕的道路和其他不合格药物的出现，使得这种药物组合的疗效在纸面上看起来比实际情况要好得多。在马里最近的一项调查中，87% 的患疟疾儿童最初在家中接受治疗，其中四分之一仅接受传统药物治疗。考虑到这些因素，一些研究人员认为传统疗法值得更仔细地研究。但时间正在流逝。非洲和其他地区的传统医学受到现代化和来自中国草药制造商的激烈竞争的威胁，这些制造商在偏远的乡村设有分支机构。“如果我们现在不研究它，”格拉兹说，“它很可能在一个世代之内在世界大部分地区消失。”
花的力量
反向药理学的想法是逐渐演变而来的，通过反复试验，格拉兹和威尔科克斯专注于并开始测试来自马里的神奇罂粟。格拉兹是一位坚定的观察性研究的捍卫者，在观察性研究中，研究人员根据观察对治疗效果进行推断。这种研究类型与随机临床试验形成对比，后者将患者随机分配到治疗组和对照组。格拉兹认识到，随机对照试验是真正判断药物是否有效的唯一方法。但他指出，此类试验通常在不切实际的条件下进行，并且仅针对患者人群的一个子集。尽管观察性研究不是实验，但通过记录和分析诊所的患者结局，它们让研究人员更好地了解在现实世界中什么有效。
这种反直觉的观点是 2002 年 12 月将格拉兹带到马里的原因。他计划在马里国家公共卫生研究所传统医学部门主任德里萨·迪亚洛的帮助下，进行他发明的一种称为回顾性治疗结果研究 (RTO) 的观察性试验。在接下来的几个月里，他们的团队走访了最近有家庭成员患疟疾的家庭。格拉兹统计了家庭表示他们单独或组合使用以治疗该疾病的 66 种植物。“失败率很高，”格拉兹指出。但数据中有一个亮点。在他们追踪的 952 名患者中，30 人使用了用墨西哥罂粟叶子制成的茶，墨西哥罂粟是一种原产于墨西哥的罂粟，于 19 世纪传入非洲。所有服用它的人都报告完全康复。这项研究就像高通量筛选，但对象是人类，这使得有希望的线索更加重要。
格拉兹将这个消息告诉了威尔科克斯。威尔科克斯曾对几种抗疟草药进行了多次临床试验，结果好坏参半。两人此前曾达成一致，如果格拉兹能够发现一种在 RTO 中似乎有效的植物，威尔科克斯将下来进行一项队列研究，该研究会随着时间的推移跟踪一组患者，并且他们希望稍后进行临床试验。然而，当格拉兹到达马里东南部锡卡索市的一家网吧，开始对罂粟进行背景研究时，他有了一个令人不安的发现。他找到了一篇题为“墨西哥罂粟中毒：两例尸检结果”的论文。1998 年，印度德里有 3,000 多人患病，65 人以上因淋巴液积聚导致身体肿胀而死亡。他们都食用了掺有墨西哥罂粟的芥末籽油，其中含有毒药血根碱。
格拉兹和威尔科克斯吓坏了。他们有希望的疟疾天然疗法是否会杀死患者而不是治愈他们？许多有效药物在剂量错误时可能是致命的，但这似乎并没有发生在马里。研究人员试图通过让小鼠服用越来越多的罂粟茶来确定其致死剂量，但小鼠没有出现任何不良反应。最终，他们确定血根碱仅存在于罂粟的种子中，而不是用于治疗师茶的叶子中。
研究人员现在可以放心地继续他们的研究。2004 年 9 月，威尔科克斯抵达马里村庄米西杜古。酋长蒂莫科·本加利是一位传统治疗师，他的祖父教会他使用墨西哥罂粟，他很高兴参与植物有效性的研究。与格拉兹的回顾性研究（回顾过去）不同，威尔科克斯的前瞻性研究将向前跟踪患者，从而可以进行更精确的观察和实验室测试。
在治疗师的一栋泥砖草屋顶建筑上，威尔科克斯安装了一块闪闪发光的太阳能电池板和一个汽车电池，用于运行显微镜、离心机和心电图机。他告诫本加利在准备茶之前摇出罂粟种子，但在其他方面，他允许治疗师遵循他自己经过时间考验的配方：将叶子在木柴火上的黑色大锅中煮沸三个小时。当时正值雨季高峰期，第一天就有近 100 名患者吵着要接受检查。
早期，本加利开出单剂量茶饮用三天，但威尔科克斯注意到患者没有康复。当他询问这是否正常时，本加利说他认为这个剂量更“科学”。威尔科克斯感到困惑和担忧，他问通常的剂量是多少。本加利没有剂量。他通常给病人干燥的植物，并告诉他们尽可能多地喝大约一周。实施这个更高的剂量后，威尔科克斯现在看到了结果。寄生虫计数从每微升血液约 30,000 个下降到不到 2,000 个。两周后，89% 的成年患者没有发烧。罂粟似乎正在发挥作用。
为了证明该植物对疟疾有效，格拉兹和威尔科克斯需要通过随机对照试验将这种非传统的药物发现过程完全完成。回到米西杜古，研究人员招募了 301 名疟疾患者参加试验。他们随机分配患者接受标准化剂量的墨西哥罂粟茶或青蒿素联合疗法治疗，并随访 28 天。2010 年发表的研究发现，服用罂粟的患者中有 89% 康复，而服用 ACT 的患者中有 95% 康复。墨西哥罂粟试验的全部费用为 50 万美元，由瑞士发展与合作署支付。威尔科克斯和格拉兹估计，使用草药代替 ACT 可以节省 75% 的成本。
这项相对早期阶段研究的证据如此令人信服，以至于格拉兹和威尔科克斯认为，应在马里和其他可以种植墨西哥罂粟的偏远地区，为患有非危及生命的疟疾的成年人推荐墨西哥罂粟茶。这种方法可以帮助预防疟疾对现代药物产生耐药性，并将稀缺药物留给可能导致脑损伤或死亡的最严重病例。
反向药理学与传统药物发现过程的下一个阶段相吻合，即科学家从墨西哥罂粟中分离活性化合物，改善其化学特性，并在啮齿动物和人体中进行更易识别的临床试验来测试这些药物。然而，与传统的发现模型（在这种模型中，化学先导化合物非常丰富，以至于在出现最初的麻烦迹象时就被放弃）相比，反向药理学有可能将已被证明非常有效和安全的先导化合物带到谈判桌上。事实上，在传统模型下，墨西哥罂粟早已被搁置。这是因为在体外显示出最大抗疟活性的罂粟化合物小檗碱，未能抵抗小鼠和人体中的寄生虫。整株植物为何如此有效仍然是一个谜，格拉兹和威尔科克斯希望通过进一步研究来解开这个谜。
希望与风险
反向药理学方法特别适合于寻找易于监测的急性疾病（如疟疾）的新药，但它几乎不限于此类疗法。大约十年前在印度，一个由大学、研究所和制药公司组成的联盟开始使用反向药理学方法，从传统阿育吠陀医学中寻找治疗关节炎、糖尿病和肝炎的潜在药物。在对阿育吠陀医生进行全国性调查后，印度浦那风湿病中心的阿文德·乔普拉和他的同事们提出了一份有希望治疗关节炎的草药简短清单，并开始在诊所进行观察性研究，同时进行动物药理学研究。2013 年 8 月，他们在风湿病学杂志上发表了对 440 名患者进行的双盲随机对照试验的结果，表明四种草药提取物的组合在减轻膝盖疼痛和改善膝盖功能方面与塞来昔布（辉瑞的西乐葆）的效果相当。
与此同时，威尔科克斯和格拉兹一直在传播关于反向药理学的消息，培训几个非洲国家的科学家，他们希望研究可以促进妇女泌乳或改善与 HIV 感染相关的症状的草药。去年 12 月，格拉兹前往被列为世界第七大肥胖国家的太平洋岛屿国家帕劳，以确定对糖尿病和高血压有效的传统药物。他对 30 种植物进行的 RTO 显示，咖啡科的一种树木诺丽果与体重减轻有关，而Phaleria nisidai与降低血糖水平有关。P. nisidai 的临床试验正在进行中。在发达国家影响数千万人的糖尿病方面取得成功，可能会重振制药公司对天然产物的追逐。
并非所有人都相信这种新的药物开发策略是合适的。例如，现在在牛津大学的尼古拉斯·怀特就深知传统药物的重要性。1979 年，他在一本中文期刊上发现了一篇不起眼的文章，内容是关于一种名为青蒿——青蒿的草药，这种草药已使用了 2,200 多年，用于治疗疟疾。他在实验室工作，确定活性化合物为青蒿素，并在 20 世纪 90 年代进行成功的人体临床试验之前，通过了标准的安全性试验。换句话说，这是传统药物发现模型下的成功，这就是为什么他对反向药理学如此怀疑。“这似乎有点天真，”他观察到。对治疗师进行基本观察是一回事，但进行临床试验可能是不道德的。“疟疾是一种危及生命的感染：给一个人树皮或蟾蜍是否正确？”他说。
威尔科克斯和格拉兹已经习惯了听到这样的质疑。在威尔科克斯在利物浦热带医学和卫生皇家学会的一次会议上发表演讲时，一位听众指出，他们的临床试验不会通过英国伦理审查委员会遵循的指南，该指南要求西方医生提供西方的护理标准。其他人则建议，所有花费在研究上的金钱和精力都应该用于管理传统药物。“这笔钱可以用两年，之后呢？”威尔科克斯反问道。迪亚洛发起合作的原因之一是，马里已经有一个批准“改良草药”的系统，并寻求扩大清单并加强证据。马里伦理审查委员会批准了这项研究，国家公共卫生研究所目前正在改进一种标准化的墨西哥罂粟糖浆，可以在当地生产和分销。
威尔科克斯和格拉兹还在日内瓦的疟疾药物事业组织找到了一个意想不到的盟友。“这是一段有趣的旅程，”首席科学官蒂莫西·威尔斯承认。它是唯一专注于疟疾治疗方法（而不是疫苗）研究的组织，其工作人员都是制药行业的资深人士，它资助的项目都遵循传统的药物发现模型。几年前，它向诺华、葛兰素史克和其他制药商付款，以测试其化合物库中超过 600 万种专有化合物的抗疟活性。他们得到了 25,000 个命中。这项研究提高了化合物应有的效力以保证进一步研究的门槛，但它不一定使研究人员更接近一种新型抗疟剂。
当威尔斯看到墨西哥罂粟的临床试验数据时，他惊呆了。“它不如 ACT 好，”他说，“但重点是它尚未优化。”例如，青蒿素的衍生物已被设计为更易溶，而今天使用的奎宁类药物也经历了多次迭代以提高其疗效。为了朝着这个方向发展，疟疾药物事业组织现在正在资助墨西哥罂粟的下一阶段研究，以确定药物中的活性化合物并测量它们在体内的代谢。该组织资助了对另一种抗疟草药中活性化合物的搜索，该草药在刚果民主共和国的一项临床试验中显示出希望。
跨越国界
2013 年 1 月，威尔科克斯前往米西杜古，向已于去年去世的治疗师蒂莫科·本加利的家人表示敬意。当时正值法国军队开始对北部伊斯兰武装分子进行空袭的那一周，动荡局势凸显了非洲人拥有当地药品来源的重要性。2010 年，全球抗击艾滋病、结核病和疟疾基金因腐败指控终止了 1800 万美元的疟疾赠款，2012 年，该基金宣布关闭“平价药品基金”，该基金曾向进口商提供补贴，以帮助将可靠的药品运往乡村商店。
威尔科克斯和格拉兹计划衡量他们的墨西哥罂粟建议的公共卫生影响，但不稳定的政治局势使他们搁置了计划。威尔科克斯只敢在该国停留一周。一天早上，他从乘坐的汽车向外望去，看到田地里那些黄色的花朵在秋风中摇曳。“这是一种临时性的保险政策，”威尔科克斯说，“当你一无所有时，可以依靠的东西。”