酒精通过两种方式损害肝脏：直接损害肝细胞和扰乱肠道菌群，后者会导致肝脏结疤。现在，研究人员已经弄清楚了饮酒导致微生物失衡的机制，并可以利用这些信息来设计治疗肝脏疾病以及从肠易激综合征到自闭症等各种其他疾病的方法。
加州大学圣地亚哥分校的研究胃肠病学家贝恩德·施纳布尔说：“我们很早就知道，酗酒和酒精滥用患者会出现肠道菌群失调，肠道内的细菌会增加，并患上肝脏疾病。”他在小鼠模型中也看到了类似的结果。“如果我们给啮齿动物服用不可吸收的抗生素，清除菌群，它们基本上可以免受肝脏疾病的侵害。我们开始问，到底发生了什么？”
这种好奇心促使施纳布尔和他的研究团队专注于抗菌分子 REG3B 和 REG3G 以及产生它们的基因（Reg3b 和 Reg3g）。这些基因仅在肠道中表达；这对基因产生的肽仅在肠道中产生，并且分别对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌具有广谱活性。
支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关塑造我们当今世界的发现和想法的具有影响力的故事的未来。
通过一系列实验（本周的 细胞宿主与微生物 中详细介绍），研究人员了解到，饮用酒精会下调这些基因，从而导致它们产生的抗菌分子显著减少。与正常的野生型小鼠相比，缺乏这些基因的敲除小鼠的肠道中产生了更多的细菌，并且患上了更严重的肝脏疾病。
图片来源：加州大学圣地亚哥分校健康中心
一个令人惊讶的发现是，所有动物的肠腔（肠道的中心）中的微生物基本上是相同的，无论它们产生了多少 REG3。只有当科学家们更仔细地观察粘膜（靠近肠壁的粘稠区域）时，他们才发现了差异。“在没有这些分子的情况下，粘膜中的细菌会急剧增殖，”施纳布尔说。微生物和免疫防御之间的平衡被打破，更多的细菌能够穿过肠壁迁移到体内，最终通过血液循环到达肝脏。T 细胞攻击入侵者，由此产生的炎症使肝脏结疤。
该团队改造了另一只转基因小鼠，这次是为了过度表达 Reg3g 基因。细菌在加强的粘膜防御面前毫无机会，并被限制在肠道内，从而避免了对肝脏的损害。
施纳布尔和他的同事通过查看结肠镜检查期间采集的人类肠道组织样本完成了循环。果然，重度饮酒者的粘膜中有更多的细菌，就像在小鼠模型中看到的那样。这表明酒精正在抑制天然保护性肽的产生。
施纳布尔说，可以直接补充 REG3 蛋白，或者可能使用益生元或益生菌来上调它们的产生。其他研究人员表明，施用脂多糖可以增加 Reg3 基因的表达，但这些分子可能对受损的肝脏有害，因此它们可能无法用于纠正酒精相关的缺陷。“我们首次展示了酒精损害这种肠道防御策略的机制，”他说。“这导致身体无法控制细菌菌群；你得到细菌易位，然后患上肝脏疾病。”
他认为，通过肠壁易位的细菌总量是导致疾病的最重要因素。但也可能是特定类型的细菌也很重要，他目前正在研究这种可能性。“如果五到十年前你告诉我，如果你操纵肠道中的基因，这可能会影响肝脏，我会说你疯了，”施纳布尔说。但现在我们对这种肠-肝轴有了更深入的了解；你在肠道中操纵如此具体的事物，你会在很远的地方产生效果。”
加州理工学院的微生物学家萨基斯·马兹曼尼安说，大量新兴的涉及微生物组的研究领域主要是在描述所涉及的生物体，他的工作包括微生物组与肠易激病和自闭症的关联，他没有参与目前的研究。“这项研究通过将[导致疾病的]作用机制分离到一组特定的因素，即注册蛋白 REG3B 和 REG3G，超越了这一点。”他补充说，“它很好地为未来的工作奠定了基础，以识别可能导致肝硬化的特定生物体，并考虑可以在小鼠身上测试的治疗方式。一旦你对这个过程有了分子层面的了解，那么你就可以考虑以许多不同的形式进行干预。”例如，马兹曼尼安指出，“人们可能会将 Reg3 表达视为可能导致肝硬化、败血症和肝性脑病的潜在细菌和细菌产物的‘生物标志物’。它可能用于诊断某些疾病的易感性。”一个人产生的 REG3 的数量的自然差异也可能会影响该个体对特定类型疾病的脆弱程度。
加州大学旧金山分校的艾滋病毒研究员彼得·亨特没有参与这项研究，他同意这项工作“提供了一个令人信服的案例，表明 REG3 通路是重度酒精使用导致微生物易位的合理机制”。大多数感染艾滋病毒的人即使抗逆转录病毒药物完全抑制了病毒，也会因肠道渗漏而出现微生物易位。这似乎是因为艾滋病毒杀死了肠道中的免疫细胞，并且某些细胞亚群永远不会恢复。“重度饮酒者的微生物易位水平甚至更高，”亨特指出。“这两种影响很可能是累加的。”但是，他警告说，这可能只是整体情况的一部分，而不是对所发生情况的完整解释。
对于马兹曼尼安来说，这项研究还突出了许多其他研究的局限性，这些研究试图通过简单地查看粪便中的细菌基因来了解微生物组。疾病通常不取决于肠道中是否存在或总量多少的生物体，而是取决于位置，在这种情况下是肠道粘膜。这只能通过直接采样组织来确定，就像施纳布尔所做的那样。位置可能在设计治疗干预措施时很重要。输送到肠道中间的产品可能没有多大益处；可能必须以一种针对粘膜的方式进行包装。然而，潜在的治疗方法可能需要数年甚至数十年的时间才能出现。在那之前，人们能做的最好的事情就是减少酒精摄入，以减少对身体的可能损害。
“肠道 REG3 凝集素通过减少粘膜相关微生物群和防止细菌易位来对抗酒精性脂肪性肝炎。” Wang 等人，《细胞宿主与微生物》 19, 1–13。 http://dx.doi.org/10.1016/j.chom.2016.01.003