早在 200 多年前，就出现了肠道可能与帕金森病有关的最早证据。1817 年，英国外科医生詹姆斯·帕金森报告称，一些患有他称为“震颤性麻痹”的患者会出现便秘。在他描述的六个病例中，治疗胃肠道疾病似乎减轻了与该疾病相关的运动障碍。
从那时起，医生们注意到便秘是帕金森病最常见的症状之一，大约一半的被诊断出患有该疾病的人会出现便秘，并且通常先于运动相关障碍的发作。 然而，几十年来，对该疾病的研究一直集中在大脑上。科学家最初专注于产生多巴胺的神经元的丧失，多巴胺是一种参与包括运动在内的多种功能的分子。最近，他们也开始关注 α-突触核蛋白的聚集，α-突触核蛋白是一种在帕金森病患者体内扭曲成异常形状的蛋白质。2003 年，德国乌尔姆大学的神经解剖学家海科·布拉克和他的同事提出，帕金森病实际上可能起源于肠道而不是大脑，这标志着一个转变的到来。
布拉克的理论基于对帕金森病患者的尸检样本的观察，路易小体，即 α-突触核蛋白的团块，出现在大脑和控制肠道功能的胃肠神经系统中。布拉克及其同事的研究还表明，患者的病理变化通常以可预测的阶段发展，这些阶段始于肠道，终于大脑。当时，研究人员推测，这个过程与一种“尚未确定的病原体”有关，该病原体通过迷走神经传播——迷走神经是将主要身体器官连接到脑干（脑干将脊髓连接到大脑）的一束纤维。
支持科学新闻事业
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻事业 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保有关当今塑造我们世界的发现和想法的具有影响力的故事的未来。
帕金森病的最早阶段可能发生在胃肠道的观点越来越受到关注。越来越多的证据支持这一假设，但肠道变化如何驱动大脑中的神经退行性变仍然是一个活跃的研究领域。一些研究提出，α-突触核蛋白的聚集体通过迷走神经从肠道移动到大脑。其他研究表明，细菌分解产物等分子刺激了沿着这条通道的活动，或者肠道通过其他机制（如炎症）影响大脑。然而，这些发现共同增加了人们日益增长的共识，即“即使[帕金森病的]病理学在很大程度上是由大脑异常驱动的，但这并不意味着该过程始于大脑，”渥太华医院研究所的内科医生兼科学家迈克尔·施洛斯马赫说。
肠-脑高速公路
迷走神经是一束起源于脑干并支配包括肠道在内的主要器官的纤维，可能是帕金森病病理触发因素从胃肠道传播到大脑的主要途径。最近对接受迷走神经切断术的患者进行的流行病学检查表明，他们的迷走神经被切断，他们患帕金森病的风险较低。研究人员还证明，注射到啮齿动物胃肠道中的 α-突触核蛋白纤维可以通过迷走神经穿过大脑。
如果 α-突触核蛋白确实从肠道传播到大脑，那么问题仍然存在：为什么这种蛋白质首先会在肠道中积累？一种可能性是，胃肠神经系统产生的 α-突触核蛋白有助于抵抗病原体。去年，乔治城大学的教授迈克尔·扎斯洛夫和他的同事报告称，这种蛋白质出现在感染诺如病毒的原本健康儿童的肠道中，并且至少在实验室培养皿中，α-突触核蛋白可以吸引和激活免疫细胞。
微生物本身是促进肠道 α-突触核蛋白积累的另一个潜在触发因素。研究人员发现，在小鼠中，细菌蛋白质可以触发肠道和大脑中 α-突触核蛋白的聚集。路易斯维尔大学的神经学家罗伯特·弗里德兰解释说，细菌产生的一些蛋白质可能会形成小的、坚韧的纤维，其形状可能会导致附近的蛋白质错误折叠和聚集，其方式类似于导致疯牛病的朊病毒，他是该研究的合著者。
人体中微生物的总和——微生物群，引起了帕金森病研究人员的浓厚兴趣。许多报告指出，患有该疾病的个体携带独特的肠道微生物组成，科学家们还发现，将患者的粪便微生物移植到易患帕金森病的啮齿动物体内，会加剧该疾病的运动症状，并增加大脑中 α-突触核蛋白的聚集。
但加州理工学院的微生物学家萨基斯·马兹曼尼安认为，这些微生物可能是通过它们产生的代谢物（如短链脂肪酸）发挥作用，而不是细菌蛋白质触发错误折叠。他实验室的小鼠实验表明，这些分子似乎激活了小胶质细胞，即大脑的免疫细胞。马兹曼尼安补充说，这些代谢物可能会通过迷走神经发送信号，或者完全绕过迷走神经，通过其他途径（如血液）。由于流行病学研究发现，切除迷走神经并不能完全消除患帕金森病的风险，因此其他脑-肠途径也可能参与其中。“我们目前正在测试[这个]问题，”马兹曼尼安说。
炎症的作用？
另一种观点认为，肠道炎症（可能来自肠道微生物）可能导致帕金森病。支持这一观点的最新证据来自一项大型流行病学研究，其中西奈山伊坎医学院的遗传流行病学家英加·彼得和她的同事扫描了两个大型美国医疗数据库，以调查炎症性肠病和帕金森病之间的重叠。
他们的分析比较了 144,018 名患有克罗恩病或溃疡性结肠炎的个体和 720,090 名健康对照者。结果显示，患有炎症性肠病的个体的帕金森病患病率比对照组高 28%，这支持了同一研究人员的先前发现，即这两种疾病具有遗传联系。此外，研究小组发现，在接受用于减轻炎症的药物——肿瘤坏死因子 (TNF) 抑制剂——的人群中，神经退行性疾病的发生率下降了 78%。
埃默里大学神经科学家马鲁·坦西实验室的研究生马德琳·豪瑟说，这项研究进一步验证了肠道炎症可能驱动帕金森病发病机制的理论。她补充说，特别是抗 TNF 的发现表明，“这两种疾病之间的重叠可能主要由炎症介导。”
豪瑟解释说，肠道炎症可能以多种方式导致帕金森病。一种可能性是，慢性发炎的肠道可能会局部升高 α-突触核蛋白水平——正如扎斯洛夫在儿童中的调查所表明的那样——或者它可能会引起全身炎症，这本身可能会增加肠道和血脑屏障的通透性。或者，它可能会增加循环细胞因子，即可以促进炎症的分子。坦西补充说，微生物群的变化也可能影响肠道炎症。
“可能有多条途径将肠道引向大脑，”彼得说，她解释说现在排除任何假设还为时过早。目前，她的团队专注于确定抗 TNF 化合物的保护作用是由于降低全身炎症（这可能是由其他疾病引起的）还是仅有益于患有肠道疾病的个体。彼得计划调查其他服用这些药物的患者（如患有牛皮癣或类风湿性关节炎的患者）中帕金森病的患病率。
马兹曼尼安说，由于并非所有帕金森病患者都会患有炎症性肠病，因此对这两种疾病共同发生的研究结果可能并不适用于所有患有神经退行性疾病的人。尽管如此，这些研究以及近年来出现的许多其他研究都支持肠道参与帕金森病的观点是正确的，他补充道。“如果这确实是真的，它将使我们现在能够设计针对肠道而不是大脑的干预措施。”
已经有一些研究人员开始测试此类干预措施。2015 年，扎斯洛夫和他的同事成立了一家名为 Enterin 的公司，该公司目前正在测试一种化合物，该化合物可以减缓肠道中 α-突触核蛋白的聚集。尽管该疗法的目的是减少帕金森病的非运动症状，如便秘，但研究人员希望通过针对早期肠道病理学，他们将能够恢复或预防该疾病对中枢神经系统的影响。
虽然许多证据支持帕金森病的肠道起源，但胃肠道变化发生有多早的问题仍然存在，坦西说。此外，其他科学家提出，该疾病仍有可能始于身体的其他部位。事实上，布拉克和他的同事还在嗅球中发现了路易小体，这使他们提出鼻子是另一个潜在的起始部位。“我认为帕金森病可能有多个起源部位，”密歇根州范安德尔研究所的神经科学家 薇薇安·拉布里 说。“对于某些人来说，它可能是肠道，对于另一些人来说，它可能是嗅觉系统——或者它可能只是发生在大脑中的事情。”