今年三月，吉尼斯世界纪录的官员前往以色列海法，拜访了一位名叫以色列·克里斯特尔的退休糖果制造商。他们来宣布他以112岁零178天的高龄成为世界上最长寿的男性。克里斯特尔一生经历非凡。他出生于1903年，当时波兰男性的预期寿命仅为45岁左右。他还记得小时候向奥匈帝国皇帝弗朗茨·约瑟夫投掷糖果。成年后，他在罗兹附近经营一家糖果厂。他经历了两次世界大战，并在包括奥斯威辛集中营三个月在内的多个集中营中幸存了近一年。他的妻子和两个孩子被杀害。再婚后，他移民到以色列，在那里他手工制作传统糖果。他现在大约有20个曾孙。这位出生于煤气灯时代的百岁老人现在生活在推特的时代。
吉尼斯世界纪录的纪录主管马可·弗里加蒂在一份官方声明中说：“克里斯特尔先生的成就是非凡的。”的确，发达国家男性的平均预期寿命接近80岁。只有大约万分之二的人活到100岁，而且绝大多数百岁老人是女性。112岁多的克里斯特尔已接近男性观察到的最长寿命的极限。没有人比法国的让娜·卡尔芒活得更久，她于1997年去世，享年122岁。
如果普通人不是在80岁或85岁去世，而是活到100岁甚至像克里斯特尔一样活到112岁，会怎么样？当然，关于延长寿命甚至永生的虚假承诺可以追溯到炼金术士时代。到目前为止，还没有太多证据支持这种乐观态度。但一些科学家认为，像克里斯特尔这样的百岁老人确实比普通人衰老得更慢。当前生物学研究的合理发现暗示，极端热量限制时期——可能类似于这位糖果制造商所经历的时期——会影响细胞的寿命。这项研究正在展示更精确的方法来突破这些限制，不是通过饮食，而是通过药物。
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大约六种药物或补充剂，所有这些都已获准用于人类的其他用途，结果证明它们针对我们细胞内的机制，这些机制似乎可以改善内部损伤控制，从而有助于延长寿命。其中一些物质，包括一种抗癌药物，已被证明可以提高小鼠和其他实验动物的平均寿命和最长寿命。今年，一种名为二甲双胍的常用糖尿病药物即将进行首次临床试验，旨在揭示一种药物是否可以减缓人类的衰老。
由于这种活跃性，一小群著名的衰老研究人员开始表示，在阅读这本杂志的人的有生之年，实现显著的寿命延长可能成为现实。华盛顿大学的著名生物老年学家马特·凯伯莱恩说：“关于永生和‘破解’衰老的疯狂言论太多了，以至于淹没了我们现在知道可能实现的事情。” “根据研究的进展，我认为在未来 40 或 50 年内，健康寿命增加 25% 到 50% 是有可能的。”
二甲双胍试验的负责人、阿尔伯特·爱因斯坦医学院衰老研究主任尼尔·巴兹莱说：“已经有了巨大的反响和巨大的兴趣，并且感觉大事即将发生。” “我认为我们会取得显著成果。而且接下来的药物会更好。”
超越饮食
衰老，至少部分地，根植于我们的食欲。自 20 世纪 30 年代以来，科学家们就知道，对小鼠和大鼠等实验动物进行低喂养可以使它们活得更长——在某些实验中，寿命甚至可以延长 40%。即使像克里斯特尔这样的非科学家也认为，他一生中，在第二次世界大战期间和之后经历的饥饿可能有助于他的长寿。在接受《国土报》采访时，他说：“我为了生存而吃，而不是为了吃而生存。你不需要太多。任何过多的东西都不好。”
不幸的是——或者幸运的是，这取决于个人的观点——对猴子（与人类更相似的动物）进行的极端热量限制实验结果好坏参半。低热量摄入在一个研究中似乎效果良好，但另一项精心设计的试验表明，简单地食用更天然、以全食物为主的饮食，且糖含量较低，似乎也有同样的效果，而与热量计数无关。无论如何，很少有人类能够坚持要求减少 25% 热量的饮食。
但是，对低等生物的实验揭示了特定的、有益的细胞通路——分子相互作用链——这些通路在营养物质稀缺时被触发。这些通路的进化是为了让生物体能够在没有食物的情况下长期生存。从理论上讲，用药物激活这些通路可以产生相同的益处，而无需忍受饥饿的痛苦。一个例子涉及酶 AMPK，它充当一种细胞燃料表。当营养物质不足时（例如在剧烈运动或热量限制期间），AMPK 会立即发挥作用，将葡萄糖输送到细胞中以获取能量，并提高细胞对有助于这种运输的激素（例如胰岛素）的敏感性。它还有助于分解脂肪以获取更多能量。在运动期间，AMPK 会刺激新线粒体的产生，线粒体是细胞内的能量生产者。所有这些都有助于改善健康。
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插图作者：艾米丽·库珀
有令人信服的证据表明，衰老和代谢率（身体将食物转化为能量的过程）直接相关。1993 年，加利福尼亚大学旧金山分校的辛西娅·肯扬发现，仅在一个名为 DAF-2 的特定基因中发生突变，就可以使秀丽隐杆线虫的寿命延长一倍。该基因也与代谢率有关。但是，科学家们对衰老的遗传学仍然知之甚少，因此目前他们首选的目标是细胞的更高级别机制。
最有希望的抗衰老机制之一是偶然发现的。2001 年，南加州大学的生物学家瓦尔特·隆戈周末外出，忘记喂养他在实验中使用的酵母细胞。他惊讶地发现，让它们完全挨饿一段时间会使它们比平时活得更长。他了解到，原因在于通常以其中心的酶命名的分子作用级联，该酶称为 mTOR。
该通路最初是在多年前发现的，这要归功于一种名为雷帕霉素的药物，该药物是在土壤细菌中发现的。科学家们了解到，该药物会影响细胞中调节生长和分裂的主要通路，就像微型工厂中的断路器一样。研究人员将该通路命名为 mTOR，因为它是“雷帕霉素的机械靶点”。当 mTOR 被激活时，“工厂”（即细胞）就会嗡嗡作响，产生新的蛋白质，生长并最终分裂。当 mTOR 被阻断时，例如通过雷帕霉素——或短期禁食——细胞生长和复制会减慢或停止。这就是为什么雷帕霉素作为免疫抑制剂来保护移植器官，以及最近作为癌症疗法有效的原因；这些疾病都涉及失控的细胞分裂。
隆戈的研究揭示了 mTOR 在衰老中的关键作用。当营养物质稀缺时，mTOR 会受到抑制，工厂会进入更高效的模式，回收旧蛋白质以制造新蛋白质，加速细胞清洁和修复机制的生产，并蹲伏下来等待饥荒过去。细胞分裂减慢。动物能够更好地生存到下一餐。
凯伯莱恩解释说：“mTOR 真正起作用的是，它感知环境，如果周围有很多食物，那么它就会启动——在简单的生物体中，它会导致它们快速发育和繁殖。” “这很有道理，因为当有很多食物时，那是生育后代的绝佳时机。” 难怪 mTOR 机制在进化上如此成功，从单细胞酵母一直到人类和鲸鱼，生命之树上下都被生物反复使用。
活动变化会影响生存。2009 年，一组科学家在《自然》杂志上报道称，雷帕霉素使实验小鼠活得更长。这是一个惊人的发现：在受控实验中，以前没有其他药物以这种方式延长哺乳动物的寿命。而且这不仅仅是一组小鼠，而是 三 组遗传异质动物。所有组都活得更长，而且不仅是平均寿命：动物的 最长 寿命也延长了，一些人认为这是该药物正在减缓衰老过程本身的明确证据。
服用雷帕霉素的小鼠通常看起来比没有服用该药物的啮齿动物保持更长时间的健康和年轻。例如，它们的肌腱保持了更大的柔韧性和弹性。它们的心脏和血管也是如此。甚至它们的肝脏也比对照组小鼠的肝脏状况更好。即使在变老时，它们也保持了更高的活跃度。更重要的是，即使小鼠从 20 个月大开始服用雷帕霉素，它也延长了平均寿命和最长寿命。这就像给 70 岁的女性服用一种可以让他们活到 95 岁以上的药丸。或者换句话说，想象一下一种可以让克里斯特尔活到 130 多岁的药物。
其他实验室也能够重现这些结果并加以扩展。成年后一生服用雷帕霉素的小鼠最终寿命延长了 25%——与它们受到热量限制的效果大致相同。当然，小鼠不是人，但雷帕霉素至少提出了 某种 东西可能会减缓衰老并延缓与年龄相关的疾病的发生。“雷帕霉素是第一个可靠的成功案例，是第一个让每个人都说这可能是真正有效的药物，”位于加利福尼亚州诺瓦托的巴克衰老研究所首席执行官布赖恩·肯尼迪说。
然而，雷帕霉素并非没有缺点。它可能会产生令人不快的副作用，尤其是某些患者出现口腔溃疡，以及更频繁的感染（因为它会抑制免疫反应）。在小鼠研究中，雄性似乎患有睾丸萎缩。这些影响对于已经病得很重的癌症和移植患者来说是可以接受的，但它们可能会使雷帕霉素失去作为原本健康人群的抗衰老药物的资格。治疗实际上可能比疾病更糟糕。但是，如果您以不同的方式或较低的剂量将其提供给那些健康的人呢？它是否也能以某种方式延长人类寿命？
为了尝试回答这些问题，凯伯莱恩和他的同事丹尼尔·普罗米斯洛正在对中年宠物狗进行一项不寻常的低剂量雷帕霉素临床试验。他们认为，我们的犬类伙伴是我们的合理替代品：“它们与我们共享相同的环境，并且随着年龄的增长，它们会患上与我们相同的所有疾病，”凯伯莱恩说。根据他们的初步数据，仅用雷帕霉素治疗几周的狗表现出更年轻的心脏功能，这是通过超声心动图测量的。“我们可以清楚地看到，服用雷帕霉素的狗的心脏比没有服用雷帕霉素的狗的心脏收缩得更好，”凯伯莱恩说。“在衰老的动物中，血液循环不良可能是其他身体组织衰退的一个因素。”
凯伯莱恩说，该药物作为抗衰老剂的潜力令人鼓舞的迹象之一是，少量雷帕霉素可能更多地作为免疫调节剂而不是抑制剂发挥作用。实际上，在这些较低剂量下，它实际上似乎 增强 了某些类型的免疫功能。诺华公司（销售雷帕霉素的一种版本作为名为依维莫司的癌症治疗药物）进行的一项小型人体试验表明，服用该药物的老年人对流感疫苗的反应实际上更好。这表明它可能在某些情况下增强免疫反应。另一个有趣的证据是：一项荷兰研究发现，健康的九十多岁老人的 mTOR 活性较低。
下一步，如果资金允许，是对老年犬进行雷帕霉素的长期纵向研究，跟踪它们随着年龄增长的进展。如果结果反映了在小鼠身上取得的成果——如果狗活得更长更健康——它们就可以证明人体临床试验是合理的。“我们可能会在五年后知道它在多大程度上真正发挥作用，”凯伯莱恩说。
延长寿命
将“更健康”与“更长”联系起来是关键。我们的寿命一直在延长，但我们生命的后半段很容易出现疾病和残疾。正如人口统计学家詹姆斯·W·沃佩尔和吉姆·厄彭在 2002 年的《科学》杂志论文中证明的那样，自 19 世纪 40 年代以来，最长寿人群的预期寿命一直在或多或少地呈线性增长（目前日本女性位居榜首）。人们的寿命比人类历史上的任何时候都长。
但与此同时，健康寿命——定义为健康生活的长度——增长速度并没有那么快。这意味着生命尽头疾病和残疾的时期，即可怕的老年衰退，实际上已经变得更长。随着我们活得越来越长，唯一改变的是我们沦为不同疾病的受害者。随着心脏病和癌症死亡率的下降，我们中更多的人更容易患上阿尔茨海默病。九分之一的 65 岁以上美国人受到阿尔茨海默病或其他形式的认知能力下降的影响，80 岁后的风险急剧上升。
伊利诺伊大学芝加哥分校的人口统计学家 S·杰·奥尔尚斯基说：“阿尔茨海默病的兴起令人震惊，但这正是你将人们推入这种疾病常见的年龄段（70 多岁和 80 多岁）时所期望的结果。” “如果我们继续走这条路，我认为情况会变得更糟。另一种选择是减缓衰老，并将发病率和死亡率压缩到更短的时间段内。”
奥尔尚斯基没有见过克里斯特尔，但这位吉尼斯纪录保持者似乎是他心目中的那种老人。112 岁的克里斯特尔仍然精神矍铄，是一位诙谐健谈的人。他成功抵御了衰老的致命疾病——不仅是癌症和心脏病，还有阿尔茨海默病和糖尿病，这些疾病加起来约占发达国家死亡人数的一半。研究人员发现，像他这样的百岁老人，生命尽头的患病期通常比 70 多岁去世的人短得多。奥尔尚斯基说，一种成功的抗衰老药物需要模仿同样的效果，而不是仅仅以健康和福祉为代价延长寿命。
但是，直到最近，研究人员在开发这种药物方面一直面临着一个巨大的绊脚石：美国食品和药物管理局尚未将衰老视为一种疾病。因此，它不会批准任何针对衰老过程本身的药物。从该机构的角度来看，这项政策是有道理的：没有客观的方法来“衡量”衰老——例如，没有血液测试可以确定一个人衰老的速度是快于还是慢于正常速度。那么，我们如何知道抗衰老药物是否有效呢？这种官方立场消除了制药公司投资于衰老研究和可能减缓衰老的药物的任何动力。根本没有获得批准和进入市场的途径。
然而，当该机构在 2015 年批准了一项旨在评估二甲双胍抗衰老特性的临床试验时，这条道路开始变得清晰起来。二甲双胍于 20 世纪 50 年代在英国获准用于治疗 2 型糖尿病（最常见的类型），并在 1994 年通过了美国 FDA 的审查。此后，它已被开给数百万患者作为一线治疗药物。现在作为廉价的非专利药上市，它是世界上最常见的处方药之一，以至于世界卫生组织已将其宣布为“基本”药物。它提高了细胞对胰岛素的敏感性，胰岛素是一种信号激素，指示细胞从血液中吸收糖（葡萄糖）。
由于有很多人服用该药物，研究人员已经能够在患者中发现有趣的模式。特别是，流行病学研究发现，服用二甲双胍的人似乎癌症发病率较低。其他研究表明，二甲双胍可能具有有益的心血管作用。此外，虽然糖尿病患者通常会损失几年的预期寿命，但 2014 年对英国患者数据的分析发现，服用二甲双胍的老年糖尿病患者实际上比匹配的非糖尿病对照组 寿命 延长了 18%。他们的寿命也比使用另一类常用药物磺脲类药物的糖尿病患者长，这表明是二甲双胍本身，而不仅仅是糖尿病的控制，赋予了长寿优势。
这究竟是如何起作用的尚不完全清楚。二甲双胍的作用机制（源自一种古老的草药疗法，称为法国丁香或山羊芸香）在科学家中争论了几十年。已知它能做的一件事是激活 AMPK 通路及其有利的代谢变化。它似乎还通过其他途径影响胰岛素，甚至在某种程度上抑制 mTOR。
二甲双胍可能增强寿命的可能性引起了阿尔伯特·爱因斯坦的巴兹莱等人的注意。作为一项针对阿什肯纳兹犹太百岁老人的大型研究负责人，巴兹莱知道长寿的人很少有高血糖或糖尿病问题；事实上，高效的血糖处理是长寿的标志。他认为，二甲双胍可能会改变我们的新陈代谢，使其更接近百岁老人的新陈代谢。“它的许多抗糖尿病活性也是抗衰老的，只是改善了细胞功能和胰岛素敏感性，”巴兹莱说。他实际上自己也服用该药物作为预防措施，因为他的父母都患有糖尿病。他只是没有直接说所有 50 岁以上的人都应该考虑开处方（他今年 60 岁）。“它看起来像一种超级药物，”巴兹莱说。“它看起来与许多与衰老相关的事情有关。”
梅奥诊所罗伯特和阿琳·科戈德衰老研究中心主任、二甲双胍研究的合作者詹姆斯·L·柯克兰同意：“人类 60 年的数据表明，它针对的是许多疾病，总的来说，会让您相信它针对的是基本的衰老过程。”
然而，为了在人体中测试疑似抗衰老药物，研究人员必须应对另一个障碍：时间。一项传统的寿命研究将需要数十年才能完成——实际上，就是一生。2015 年批准的名为 TAME（Targeting Aging with Metformin，用二甲双胍靶向衰老）的试验采用了不同的方法。科学家们没有简单地比较服用该药物的健康受试者与未服用该药物的健康受试者的寿命，而是将研究每位受试者与年龄相关的疾病的进展情况。
衰老的标志之一是老年人经常患上不止一种慢性病，例如高血压和糖尿病，或心脏病和认知障碍。这些所谓的合并症，一种疾病叠加在另一种疾病之上，是老年人痛苦的主要原因（更不用说医疗保健支出增加的驱动因素）。在 TAME 试验中，科学家计划给已经患有一种与衰老相关的疾病（例如糖尿病或高血压）的老年患者服用二甲双胍。受试者将被监测五到七年，并与同意不服用该药物的对照组进行比较，以查看他们是否会以更快或更慢的速度继续患上其他与年龄相关的疾病。如果二甲双胍真的在减缓衰老过程，那么它应该能够阻止合并症的进展。
因此，TAME 试验实际上将衡量二甲双胍对健康寿命的影响——本质上是将其评估为预防医学。“例如，给尚未发生心脏病发作的人服用降压药也发生了同样的过程，”柯克兰说。
巴兹莱认为，如果 TAME 研究获得成功，并且药物管理局对测试针对衰老的新药表现出开放态度，制药公司将开始进入这一领域——不仅仅是传统的制药公司，还有像谷歌支持的 Calico 项目这样的企业，该项目的衰老研究副总裁正是 20 年前发现 DAF-2 衰老基因的辛西娅·肯扬。一些报告推测，Calico 可能正在投资超过 10 亿美元来寻找延长健康寿命的药物，金额接近美国国家衰老研究所的全部预算。
巴兹莱半开玩笑地说：“如果延长寿命是延长健康寿命的‘副作用’，我们会为此道歉。”
长寿药
潜在的抗衰老药物的管道已经开始充盈。例如，另一种抗糖尿病药物阿卡波糖已显著延长了雄性小鼠的寿命。与二甲双胍一样，阿卡波糖也已获准用于人类，因此它也可能成为对抗衰老的临床试验的候选药物。另一种药物，α-雌二醇激素，在发现雷帕霉素抗衰老作用的同类试验中也取得了良好的效果。
更新且可能更有希望的一类抗衰老药物候选物不是通过代谢途径起作用，而是通过清除所谓的衰老细胞，这些细胞已停止分裂但实际上并未死亡。就像细胞僵尸一样，它们坐在那里并分泌称为细胞因子的微小蛋白质，这些蛋白质会损害周围的细胞。柯克兰认为，它们的真正功能是作为癌症防御机制——身体杀死可能恶性的邻近细胞的一种方式。衰老细胞还在伤口愈合中发挥作用，因为它们分泌的细胞因子有助于调动免疫系统。不幸的是，它们的毒性作用远远超出了近邻范围，导致了以衰老身体为特征的低度炎症——并且，矛盾的是，增加了周围组织中的癌症风险。柯克兰和其他人认为它们是衰老过程的关键驱动因素。
更糟糕的是，我们年龄越大，体内积聚的衰老细胞就越多。如果我们能够摆脱它们呢？柯克兰和他的同事，包括梅奥诊所的分子生物学家简·范·德森，已经表明，从基因改造的小鼠中消除衰老细胞似乎可以延长它们的健康寿命。问题在于衰老细胞非常难以分离——它们分散在健康细胞中——甚至更难杀死。“它们非常抗拒死亡，”柯克兰说。“它们非常顽强。”
梅奥诊所、斯克里普斯研究所和其他机构的研究人员寻找可以通过诱导细胞凋亡或细胞自杀来杀死衰老细胞的药物。他们在 2015 年发表的一篇论文中报告说，他们发现了三种药物，包括两种癌症药物，达沙替尼和 navitoclax，以及槲皮素，一种天然存在的黄酮类化合物。这是一种抗氧化剂和携带色素的化合物，存在于苹果皮和刺山柑（以及许多其他食物）中。
在一项实验中，动物的一条腿因辐射而致残，导致肌肉萎缩，类似于衰老引起的肌肉损失。辐射还在肌肉中产生了大量衰老细胞，这种情况也已在接受放疗或化疗后的癌症患者中观察到。用这些药物进行短期治疗后，动物的腿部功能几乎完全恢复。柯克兰认为，这种戏剧性的效果是因为这些药物比其他类型的药物杀死了更多的衰老细胞。“我们只给了一次剂量，跑步机耐力就显着提高了——并且保持了七个月的改善，”柯克兰说。“这让我们确信它实际上正在清除衰老细胞。一旦它们死了，它们就死了。”
也许，它们必须死亡，我们才能生存。