医生必须深入研究性别差异以改善女性健康保健

2013年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）将美国最受欢迎的睡眠药物安眠药的建议剂量减半，但男性剂量未减半。 FDA 确定，在使用唑吡地姆产品（安眠药的活性成分）的 570 万女性中，有 15% 的人在服药八小时后出现驾驶障碍，而 350 万男性唑吡地姆使用者中，这一比例为 3%。

研究人员早就知道，平均而言，女性清除体内唑吡地姆的速度比男性慢得多。事实上，对于许多广泛使用的处方药，平均男性和女性的药物代谢、耐受性、副作用和益处存在显着差异，女性发生不良反应的可能性高出 50% 至 70%。 体型、脂肪与肌肉的比例以及包括激素影响在内的许多其他因素都解释了这些差异。但医生在开处方时很少考虑这些动态。安眠药现在有粉红色（低剂量）和蓝色（原始剂量）标签的瓶子，是“性别特定”医疗建议的一个罕见例子。（FDA 现在建议男性也从低剂量药物开始服用，医生可以自行决定增加剂量。）

药物剂量问题只是医疗保健系统忽视生物性别差异的一个例子。结果，女性常常像男性一样被对待。此外，该系统可能忽视性别偏见；一些疾病被认为是“男性”或“女性”的疾病，即使两性都患有这些疾病。医生常常未能诊断出女性身上典型的“男性”疾病，反之亦然，直到病情变得危险。

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这些问题源于我们对性别差异的理解存在严重差距。绝大多数动物研究仅在雄性动物（主要是啮齿动物）身上进行。女性在人体临床试验中的代表性严重不足。即使两性都包括在内，通常也不会报告性别特异性分析——而且由于大多数受试者是男性，研究结果可能与女性无关。 2019 年的一项研究发现，在心力衰竭患者的不良药物反应报告中，只有 7% 的报告分别提供了女性和男性的数据。其中近一半显示出两者之间的显着差异。毫不奇怪，没有人理解为什么一名因心脏病发作住院的年轻女性的死亡风险是年轻男性的两倍。 1977 年 FDA 的指导方针加剧了生物医学研究中女性的缺失，该指导方针禁止有生育能力的女性参与 I 期（安全性）和 II 期（有效性）试验，无论她们是否计划怀孕。尽管 FDA 现在允许将孕妇纳入不威胁妊娠的研究，但很少有药物被批准用于孕妇，因为缺乏安全性和有效性数据。

解决问题

实践的改变姗姗来迟。 1990 年，科学家、倡导者和国会议员推动美国国立卫生研究院 (NIH) 设立妇女健康研究办公室。 1991 年，心脏病专家伯纳丁·希利（Bernadine Healy），NIH 的第一位也是唯一一位女性主任，启动了妇女健康倡议，该倡议在美国招募了近 162,000 名女性。这项研究促成了临床护理的重大变革；例如，如果没有这项研究，医生可能仍然认为他们应该对大多数老年女性进行激素治疗，从而导致更多的心脏病发作和中风以及乳腺癌病例。 1993 年的 NIH 振兴法案要求在联邦政府资助的 III 期试验中招募女性（和少数族裔）参与者——这些试验旨在确定一种新疗法在大群体中的作用。然而，该法案并未要求招募足够多的女性来确定特定治疗方法对女性的具体影响。

2001 年，医学研究所 (IOM) 的一份里程碑式报告进一步强调了“性别”在支撑医疗保健的基本生物学中发挥的重要作用。报告的结论是“每个细胞都有性别”。然而，几乎没有细胞生物学家考虑甚至知道他们研究的细胞或组织的性别。他们也没有解决性染色体如何影响他们正在研究的系统。 IOM 报告将性别定义为有性生殖生物的生物学质量或分类，通常为男性或女性，源自染色体和性激素。在人体研究中，性别被定义为社会文化——一个人“将自己表现为男性或女性”。

这个概念可以扩展到包括性别规范（对“男性化”和“女性化”行为的社会期望）和性别关系（人们因性别而彼此反应的方式），所有这些都会对生物学产生强大的影响。例如，男性通常比女性更强壮，这不仅是因为生物因素（如更大的肌肉），还因为性别角色：在许多社会中，男性举起和搬运大部分重物。另一个例子可能是女性（单相）抑郁症的发病率是男性的两倍，这可能是生物和社会因素相互作用的结果，例如女性更容易遭受性侵犯。

自 IOM 报告发布以来，科学家、学者和卫生政策倡导者一直在敦促他们的机构、期刊和政府机构正视将女性和雌性动物纳入研究以及研究性别差异的必要性。 2009 年，斯坦福大学的性别创新项目与美国、加拿大和欧盟的合作者合作，开发了性别分析的实用方法，并跟踪了研究中纳入性别方面的进展。 2010 年，妇女健康研究办公室发布了一项战略计划，其中确定需要在基础科学和医学研究中整合性别观点。

同年，加拿大卫生研究院更进一步，开始要求拨款申请人在研究计划中注明是否考虑了性别。 2014 年 5 月，时任 NIH 主任弗朗西斯·柯林斯 (Francis Collins) 和妇女健康研究办公室主任珍妮·克莱顿 (Janine Clayton) 在《自然》杂志上发表了一份通知，公布了旨在确保 NIH 资助的临床前研究同时考虑雌性和雄性以及细胞性别的政策。 2016 年 1 月，NIH 开始要求将性别作为生物学变量纳入研究设计、分析和报告中。如果拨款申请人计划仅研究一种性别，他们必须为这样做提供令人信服的理由。然而，与加拿大卫生研究院不同，NIH 没有解决性别对生物学的影响。

男性的疾病

性别偏见深刻地影响着诊断和治疗，进而影响着健康结果。尽管进行了多年的“红裙”运动，但大多数人和许多医生仍然认为心脏病是男性的疾病。当他们得知心脏病是美国女性的头号杀手，远远超过乳腺癌的死亡人数时，他们感到惊讶。尤其是年轻女性，常常未被确诊，因为医生没有考虑到这种可能性。此外，女性通常会报告一系列超出胸痛范围的症状——男性的主要主诉——包括背痛、恶心、头痛、头晕和右臂（而不仅仅是左臂）疼痛。医生通常将这些常见症状称为“非典型症状”，因为男性不会报告这些症状。

此外，尽管男性和老年女性很可能因局部斑块（胆固醇、脂肪和其他物质的积聚）导致一根或多根冠状动脉阻塞，但年轻女性更可能患有弥漫性斑块，这些斑块会覆盖并缩小整个动脉，导致心脏供血不足。由于未检测到特定阻塞，她们可能会被诊断为“无心脏病”，但却面临致命性心脏病发作的高风险。尽管较新的诊断测试可以检测到这种非阻塞性疾病，但医生必须考虑到年轻女性患有心脏病的可能性才能订购这些测试。女性的预防和治疗指南仍然主要基于男性数据，尽管越来越多的证据表明风险和治疗结果存在性别差异。

妊娠现在被认为是主要的血管紧张素负荷试验，也导致了性别差异，但研究人员直到最近才开始意识到其严重的长期后果。与妊娠相关的妊娠期高血压和先兆子痫以及妊娠期糖尿病（妊娠期间发生的高血糖）使女性随后患心血管疾病的几率增加近两倍，也增加了患 II 型糖尿病的风险。

难以破译

性别差异和性别偏见影响着所有人的医疗诊断和治疗。骨质疏松症以骨强度降低为特征，被认为是女性的疾病，因为白人女性一生中骨折的风险是白人男性的两倍。预防骨折的试验很少纳入男性。然而，男性占髋部骨折病例的近三分之一，而且受伤后的医疗结果更差。

男性比女性更容易感染病毒、细菌、寄生虫和真菌，尽管女性性传播感染（如 HIV 和单纯疱疹病毒 2）的发生率更高。另一方面，女性更强大的免疫系统可能解释了为什么在美国 2400 万自身免疫性疾病患者中，女性占 70% 以上，在自身免疫性疾病中，免疫系统会攻击人体自身的组织。妊娠也可能在此发挥作用。一些胎儿细胞会进入母亲的血液并在几十年后在她的血液循环中被发现，并且它们与某些自身免疫性疾病有关。

性别和性别也影响神经和精神疾病。越来越多的证据表明，男性胎盘通过促进胎儿生长来应对环境压力，而女性胎盘则促进基因和蛋白质表达，从而提高生存机会。这种差异可能导致男孩更常被诊断出的发育障碍，例如自闭症和阅读障碍——尽管诊断方法可能会忽略女孩。

围绕精神疾病的性别偏见似乎很普遍。男孩和男性表现抑郁症时会表现出愤怒，而不是退缩，这种说法可能源于一种有偏见的期望，即男性外化行为，女性内化行为。世界各地的一些精神卫生专业人员仍然将某些症状几乎完全归因于女性，例如“歇斯底里”，而男性则可能被诊断为“反社会”。这些偏见会影响治疗和健康结果。此外，由于医疗系统中的性别偏见，女性比表现相同的男性更有可能被诊断出患有抑郁症。女性在报告疼痛时也接受更多的抗抑郁药和较少量的足够止痛药，因为人们错误地认为她们对疼痛的耐受性更高。事实上，她们对几乎每一种被调查的疼痛的阈值都较低。

当谈到大脑时，偏见也很猖獗。大众心理学喜欢男女大脑不同的观点。报告显示，男性在每个大脑半球内的皮质连接更多，而女性在半球之间的连接更多。但报告没有提及所有这些组合连接中有 86% 到 88% 是相似的——这表明男性和女性的大脑比差异更相似。研究还越来越多地表明，任何个体一生中的大脑发育都受到神经可塑性的极大影响——神经细胞随着时间推移重新布线的能力。如果男孩和男性的日常经历与女孩和女性的日常经历明显不同，那么大脑结构和功能的差异应该是可以预期的。

这种复杂的情况使得很难确定脑部疾病的原因和治疗方法。在 600 多万患有阿尔茨海默病的美国人中，几乎有三分之二的人是女性，这不仅是因为活到 65 岁以上的女性多于男性，还因为在所有年龄组中，女性患上这种疾病的人数都更多。

是时候变得个性化了

显然，医学研究人员和医生在为女性提供更好的医疗保健之前，还有很多问题需要理清。更深入地了解性别差异也将改善男性的健康指导。 2015 年，NIH 发起了一项精准医疗倡议，以解决大多数治疗方法都是为“普通患者”而不是不同的个体设计的这一问题。 “精准”或“个性化”医疗有望考虑到每个人的基因、环境和生活方式的变异性。然而，试图查明可能与特定疾病相关的基因变异的全基因组研究通常排除了 X 和 Y 染色体，这表明性别不是精准医疗的重要关注点。

2015 年，加拿大卫生研究院推出了一项关于健康研究中性别问题的在线培训课程，欧洲研究型大学联盟发布了一份关于如何将性别问题纳入研究过程的报告。 2016 年，NIH 强制要求研究人员在动物和人体研究中将性别视为生物学变量，一个由 13 位代表九个国家的专家组成的小组制定了研究中的性别公平指南，这是一项全面的程序，用于报告研究设计、数据分析、结果和研究结果解释中的性别信息。尽管美国于 2015 年启动了教育峰会，呼吁将基于性别的证据纳入医学和教育，但进展相对甚微。已经举行了几次峰会来评估任何新的进展——最近一次峰会于 2021 年 11 月以虚拟方式举行。增进对健康和疾病中性别差异的理解，并将这些观点纳入新兴的基础科学领域以及转化研究和技术，是 NIH 关于妇女健康研究报告的两个主要主题。

我们可能需要通过政策和资金限制来进一步强制执行，以确保女性生物学进入教科书和测试协议。我们可能还需要要求最佳实践——作为“不伤害”道德准则的一部分必须遵守的护理标准——以确保临床医生和医疗保健提供者在医疗诊断、筛查和治疗中同时考虑性别。男女都将从中受益匪浅。如果不关注性别，医生就无法实现我们都希望获得的针对每个人的精准医疗。