当流感病毒株与他们童年时期首次遇到的病毒株相似时，有些人能更好地抵抗季节性流感——这种现象被形象地称为“原始抗原罪”（OAS）。现在，越来越多的证据表明，人们对新冠病毒的免疫反应可能也会受到之前感染普通感冒冠状病毒的影响。
这种效应可能对未来新冠疫苗的设计产生影响。然而，它在多大程度上影响新冠患者，以及它是否能提供更强的保护，或者实际上会阻碍免疫反应，目前仍不清楚。“目前的辩论相当两极分化，”英国牛津大学的病毒学家克雷格·汤普森说。
OAS——也称为免疫印迹——最早由美国流行病学家小托马斯·弗朗西斯于1960年提出。他注意到，免疫系统似乎被永久性地编程为产生针对其首次遇到的流感病毒株的抗体。当身体感染与第一个毒株共享区域或“表位”的流感病毒时，免疫细胞会重新激活。
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对于SARS-CoV-2，越来越多的证据表明，接触其他冠状病毒——包括那些引起感冒和其他呼吸道疾病的冠状病毒——在人们的免疫反应中发挥着作用。“就像流感一样，我们大多数人在五六岁时都会感染这些常见的冠状病毒，”费城宾夕法尼亚大学的微生物学家斯科特·亨斯利说。他的团队发现，在大流行之前从人们身上采集的血清样本中含有针对一种名为OC43的普通感冒冠状病毒的抗体，这些抗体可以与SARS-Cov-2刺突蛋白结合。
亨斯利和他的同事使用在感染SARS-CoV-2之前和之后采集的样本，能够证明感染SARS-CoV-2会促进OC43结合抗体的产生。他们4月份发表的研究发现，这些抗体与SARS-CoV-2刺突蛋白的S2亚基结合——该亚基的结构与OC43中的结构相似。但是，OC43抗体没有与SARS-CoV-2刺突的S1区域结合，也无法阻止病毒进入细胞。
印迹效应
在某些情况下，已知印迹对免疫力有积极影响。亨斯利和他的同事研究了2009年H1N1流感大流行期间印迹的影响，发现接触一些历史流感毒株可以预防H1N1感染。“该病毒中存在一些与过去的季节性流感毒株保守的表位，”亨斯利说。“针对这些表位的抗体反应的回忆实际上是有益的。”
但OAS也有潜在的缺点。有时，由于印迹而产生的抗体与引起感染的病毒不太匹配，但它们的产生会抑制原本会产生更多保护性抗体的初始B细胞的激活。“你得到的反应可能偏向于保守抗原而不是新抗原，”纽约市西奈山伊坎医学院全球健康和新兴病原体研究所所长阿道夫·加西亚-萨斯特雷说。这会降低免疫系统抵抗新感染的能力。
加西亚-萨斯特雷研究了西班牙新冠住院患者的早期免疫反应，并观察到针对OC43和另一种名为HKU1的β冠状病毒（与SARS-CoV-2共享表位）的抗体水平升高。“我们研究了人们针对这些保守表位产生更高[水平]抗体与对SARS-COV-2的保护性免疫力较低之间的相关性，结果发现存在轻微的相关性，”加西亚-萨斯特雷说。
汤普森和他的同事也在今年早些时候发布的一份预印本中看到了OAS对新冠患者产生负面影响的迹象。该分析基于2020年从英国无症状感染者以及因严重新冠入院的人（其中一半随后死亡）身上采集的样本。研究人员发现，死亡的人产生的针对SARS-CoV-2刺突蛋白的抗体少于幸存者，但产生的针对病毒中另一种蛋白——核衣壳蛋白的抗体量相同。
汤普森说，这些结果表明，不同冠状病毒刺突蛋白的印迹记忆可能会阻止那些没有幸存的人产生更有效的免疫反应。“这是OAS的指纹，”他说。但他补充说，现在就得出这个结论还为时过早。
从这些早期结果中很难判断OAS对针对SARS-CoV-2的免疫反应是有益还是有害，初步研究的结果可以有不同的解释。亨斯利警告说，仅仅测量抗体水平并不能提供复杂免疫反应的完整图景。他还认为，新冠患者体内存在OC43抗体可能表明最近的OC43感染正在帮助免疫系统抵抗病毒。8月份，一项针对医护人员样本的研究表明，OC43抗体水平较高（表明最近接触过OC43）的个体从SARS-CoV-2感染中恢复的速度快于抗体水平较低的个体。其他研究也显示出类似的保护作用。
在2020年12月发表的一项研究中，伦敦弗朗西斯·克里克研究所的免疫学家乔治·卡西奥蒂斯也发现，预先存在的OC43抗体对SARS-Cov-2表现出反应性。当时，他不确定其含义，但在回顾了此后发表的研究后，他说，“大多数证据都指向积极的整体贡献，而不是负面的贡献”。
加西亚-萨斯特雷认为，即使OC43抗体不能阻止SARS-CoV-2进入细胞，它们也可能触发免疫系统杀死受感染的细胞。
疫苗更新
一个关键问题是，这些观察结果是否能帮助制定未来的新冠疫苗接种策略。卡西奥蒂斯说，目前，基于最初版本冠状病毒（2019年末在中国武汉首次报告）的疫苗可以预防所有已知变异株。
伊利诺伊州芝加哥大学的进化生物学家和流感研究员莎拉·科比表示，印迹有时会降低流感疫苗的有效性。每年都会更新流感疫苗，以预防研究人员认为最有可能流行的毒株。科比说，有些人的免疫系统仍然看不到更新，仍然会针对他们熟悉的病毒部分。“看起来他们并没有对我们精心更新的疫苗产生反应。”未来针对新变异株量身定制的新冠疫苗可能会遇到类似的问题。
然而，亨斯利认为这种情况不太可能发生。在上个月以预印本形式发表的一项研究中，他和他的同事报告说，人们在接种mRNA疫苗后产生的OC43抗体不如感染SARS-CoV-2本身时多。这可能是因为mRNA疫苗建立了如此有效的免疫反应，以至于它们可以绕过任何免疫印迹效应。“也许在mRNA疫苗的背景下，实际上不会有太多偏向于保守表位的情况。这是希望，”亨斯利说。
汤普森说，在更新的新冠疫苗中，通过去除共享表位也可以规避这个问题：“你可以很容易地切掉S2结构域……或者制造一种只针对最近循环毒株的受体结合域的疫苗，”他说。“但这只是假设。”
“季节性冠状病毒感染和SARS-CoV-2感染后的疾病结果之间可能存在非常复杂的相互作用，”亨斯利说。“我认为目前任何事情都不应被视为完全的事实。”
本文经许可转载，最初于2021年11月18日首次发表