美国专利局周三裁定,关于革命性基因编辑技术 CRISPR-Cas9 的备受争议的专利归属于哈佛大学和麻省理工学院的博德研究所,这打击了加州大学推翻这些专利的努力。
在专利审判和上诉委员会发布的一句话裁决中,加州大学已将此裁决分享给了 STAT,三位法官裁定“事实上不存在干扰”。换句话说,从 2014 年开始授予博德的关键 CRISPR 专利与加州大学申请的专利有足够的差异,因此可以成立。
该裁决意味着,在专利局看来,加州大学生物化学家詹妮弗·杜德纳及其同事在 CRISPR(一种古老的细菌免疫系统,他们将其改造为可以轻松精确地编辑 DNA)方面的突破性工作,并没有完全涵盖后来的进展,以至于让后来的进展变得“显而易见”。这与科学界对他们工作的看法大相径庭。杜德纳和她的主要合作者埃马纽埃尔·沙彭蒂耶在 2015 年获得了 300 万美元的生命科学突破奖,2015 年获得了 50 万美元的格鲁伯遗传学奖,并在 2017 年获得了 45 万美元的日本奖。
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尽管当今的分子生物学家,尤其是那些从事基因编辑的人,很清楚是谁做出了哪些开创性的发现,但专利决定可能会影响历史如何看待 CRISPR 的先驱者:现在,博德的张锋将成为发明了 CRISPR 形式的科学家,这种形式彻底改变了人类大规模改变生物体生命蓝图的能力,其用途范围从癌症治疗到将猪变成等待移植的患者的器官捐赠者。
该裁决对一大批竞相将 CRISPR 技术商业化的生物科技初创公司也产生了重大影响。支持了错误一方的公司将不得不争先恐后地加强其知识产权组合。总部位于伯克利的 Caribou Biosciences 公司拥有杜德纳及其同事在 CRISPR-Cas9 发明方面的独家许可,而总部位于瑞士巴塞尔的 CRISPR Therapeutics 则从维也纳大学获得了基本上相同的发明许可,沙彭蒂耶曾在该大学工作,并且在该专利案中站在加州大学一边。
但是,从博德获得 CRISPR 专利的十几家非独家许可的公司应该打开香槟庆祝,这些公司包括通用医疗保健和孟山都,到德国的药品开发商Evotec,以及可以说最大的赢家,总部位于马萨诸塞州剑桥的 Editas Medicine。Editas 由博德的 CRISPR 明星张锋共同创立(杜德纳也在更友好的时期创立),它拥有可能最有利可图的奖项的独家许可:张锋的 CRISPR-Cas9 发明在疾病方面的应用。只有在 Editas 放弃某种与疾病相关的应用时,另一家公司才能获得博德专利的许可。
CRISPR 案件始于 2016 年 1 月,当时专利局批准了加州大学启动“干扰”程序的请求。这意味着专利局愿意考虑这样一种可能性,即加州大学在 2012 年 5 月提交的 CRISPR-Cas9 专利申请(但专利局尚未颁发)声称与 2014 年 4 月授予博德的专利基本上是相同的发明。因此,授予博德的专利可能会“干扰”加州大学的申请。
因此,该案件在很大程度上取决于加州大学关于杜德纳和沙彭蒂耶的发明的主张是否与博德关于张锋的发明的主张基本相同,正如博德在 2012 年 12 月的专利申请中所详述的那样。尽管博德在加州大学之后几个月提交了申请,但它支付了少量费用以加快审查并获得了专利 - 最终,13 项专利。加州大学尚未对专利局授予的其他约 30 项 CRISPR 专利提出异议,包括授予哈佛大学遗传学家乔治·丘奇的发明专利,这主要是因为它们涵盖了范围较窄的创新。张锋的专利被认为是基础性的,涵盖了 CRISPR-Cas9 在哺乳动物细胞中的几乎所有用途。
加州大学的申请描述了杜德纳、沙彭蒂耶及其团队如何构建基于 CRISPR 的分子,这些分子能够在试管中切割 DNA,他们在 2012 年报告了这一发现。加州大学法律论点的要点是,构建这样的分子来编辑活真核细胞(DNA 位于细胞核内)内的 DNA,正如博德的张锋领导的科学家和哈佛大学的丘奇领导的科学家在 2013 年的两篇论文中所做的那样,是对杜德纳工作的明显延伸,尽管她的壮举并不是在活细胞中进行的。加州大学认为,这可以由分子遗传学领域的“具有普通技能的人”完成。
Dom Smith,Matthew Orr/STAT CRISPR 是一种强大的基因编辑工具,具有变革潜力。博德研究所的科学家张锋解释了它的工作原理。
换句话说,杜德纳制定了配方,张锋只是应用并扩展了它。明显的附加组件将没有资格获得专利。如果专利审判和上诉委员会的三位法官同意将 CRISPR 扩展到真核细胞是显而易见的,那么授予博德的关键专利将基本上被收回。
经过 13 个月,法官们不同意加州大学的观点。在他们的裁决中,法官们得出结论,使用 CRISPR-Cas9 同时编辑真核细胞多个位置的基因组代表了一项不能由任何具有普通技能的科学家完成的发明。因此,张锋的成就可单独获得专利:专利局授予博德 CRISPR 专利的决定并未干扰加州大学正在申请的专利。
商业后果和声誉后果都不会立即产生。加州大学没有评论是否打算对该决定提出上诉。PTAB 的上诉由位于华盛顿的美国联邦巡回上诉法院审理。
但知识产权专家表示,他们无法想象加州大学不会提出上诉,因为这关系重大。如果 CRISPR 用于治疗包括癌症在内的遗传疾病的用途,能够达到科学家和生物技术公司对其的期望,那么这种形式的基因编辑预计将是一个每年价值 tk 十亿美元的市场。从调整蘑菇基因以使真菌永远不会变成褐色,到编辑玉米基因以使其油像橄榄油一样健康,农业用途预计将是另一个 tk 十亿美元的市场。
近年来,PTAB 的裁决有一半以上得到了维持。“联邦巡回法院在 2016 年听取了三起关于干扰的上诉,”纽约法学院的知识产权专家雅各布·舍科夫说。“所有三起案件至少部分得到确认。目前还不清楚这是否有意义——样本量为 3——但这就是事实。” 总的来说,自 PTAB 于 2012 年成立以来,在 155 起上诉中,联邦巡回法院在所有问题上确认了 120 起,在所有问题上驳回或撤销了 21 起,并在其他 14 起案件中发布了部分裁决(即维持 PTAB 裁决的部分内容并撤销其他部分)。
当然,上诉将使法律费用继续增加。博德的法律费用由 Editas 支付,去年夏天超过了 1500 万美元。加州大学的法律费用由 Caribou 支付,已超过 500 万美元。双方均未透露此后花费了多少。
这场争议迅速变得丑陋。去年夏天,加州大学找到了一位张锋实验室的前成员,他在向杜德纳求职时声称,他可以记录“(张锋)实验室的失败过程”,并且张锋在阅读杜德纳的 2012 年论文后才成功使 CRISPR 编辑人和小鼠基因。3 月,加州大学辩称博德的专利是通过欺诈手段获得的,因为它“隐瞒或歪曲了重要信息,意图欺骗美国专利商标局”,使其相信张锋所取得的成就超出了他实际所做的事情。博德对所有这一切提出异议,PTAB 拒绝了加州大学就这些要点进行证词的动议。
自 12 月初以来,CRISPR 专利战的密切观察者们一直预计博德会胜出,当时在案件中唯一的口头辩论中,由三位法官组成的 PTAB 小组向加州大学的律师提出的质疑性问题比向博德的律师提出的质疑性问题多得多。当时,舍科夫表示,这种质问“对加州大学不利”。