早在2012年，麻省理工学院埃德·博伊登的合成神经生物学研究生开了一个玩笑：与其费力使用缓慢、笨重且昂贵的成像技术来放大他们小鼠脑样本中的微小神经元，为什么不让大脑本身变得更大呢？
这种思考被证明是有先见之明的，博伊登和他的学生后来偶然发现了一种可以膨胀的聚合物（类似于婴儿尿布芯中的物质），并且能够吸收自身质量200到300倍的水。 在接下来的几年里，博伊登的研究小组对这种材料进行了改进，创造了一种名为扩展显微镜（ExM）的新技术，并用它成功地将小鼠脑样本扩展到大约正常大小的四倍。 这使他们能够用普通的光学显微镜（其下限通常约为200纳米）观察到小至70纳米的结构——大约是流感病毒的直径。
现在，该研究小组已将ExM应用于帮助另一个领域，这个领域一直受困于依赖复杂机器来观察微小事物：病理学，即使用人体组织和血液样本诊断临床疾病。“我们病理学家喜欢用自己的眼睛观察事物，”肾脏病理学专家阿斯特丽德·韦恩斯在她位于波士顿布莱根妇女医院狭小、没有窗户的办公室里说道，她的桌子上放着一台传统的光学显微镜。“我们喜欢老式的方法。这是一种信任问题：如果你没有亲眼所见，你就不会信任任何东西。”
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然而，随着我们对人体理解的尺度缩小到人眼难以看到的程度，像韦恩斯这样的科学家发现自己不得不依赖越来越复杂的显微镜系统来研究细胞、分子甚至原子，以寻找疾病的迹象。 这种能力是有代价的，字面意义上的代价：电子显微镜（它将电子束而不是可见光反射到被观察物体上）能够可视化纳米尺度的结构——比微观细菌小2000倍——但可能花费高达50万美元，这对于许多医院和诊所来说是极其昂贵的。 一台顶级的光学显微镜花费约为2万美元。
博伊登和他的团队最近在自然·生物技术杂志上报告说，他们正在使用ExM来扩大有助于疾病诊断的样本，这是一种他们称之为“扩展病理学”（ExPath）的新技术。 韦恩斯已经使用ExPath通过光学显微镜观察和分析一种特殊的肾脏细胞——称为足细胞——的特定物理变化，这些变化表明存在微小病变性肾病（一种导致蛋白质通过尿液流失的疾病）。 她以前只能用电子显微镜识别这些改变。“ExPath很酷，因为你确实可以用自己的眼睛看到这些微小的东西——你可以看到以前我们看不到的分子特征和变化，”韦恩斯说。 她补充说，这种能力可能会开启纳米尺度成像技术在病理学中的常规应用，从而改进诊断并深入研究疾病的基础。
这项技术通过首先将样本注入分子汤中来扩展样本，然后化学触发分子聚集在一起形成聚合物凝胶，该凝胶附着在样本内的生物分子上。 接下来，加入一种酶来松开样本，打破将生物分子结合在一起的键，使样本在加入水后可以扩展到原始大小的四倍。 扩展后的样本不仅因为更大更透明而更容易观察，还可以添加荧光标签和其他标记来追踪感兴趣的单个分子，包括细胞核中的特定基因——这是电子显微镜所缺乏的功能。 扩展不会改变样本膨胀时生物分子的空间排列，从而更容易确定它们彼此之间的相对位置。 所有这些成本仅为电子显微镜成像和其他“超分辨率”技术成本的一小部分，这些技术可以拍摄分辨率高于使用可见光可获得的分辨率的图像。 更高的分辨率可以通过调整光线如何从样本上反射，或者通过使用其他光源（如电子束、激光束、X射线或超声波）来实现。
为了证明他们的扩展技术适用于人类病理学样本，研究团队最大的障碍是处理研究人员为诊断准备组织样本的奇怪方法。 例如，有些是冷冻的，而另一些则嵌入石蜡中。 通过调整他们的ExM方案，该团队成功地将来自八个不同器官（乳腺、前列腺、肺、结肠、胰腺、肾脏、肝脏和卵巢）的样本扩展了约四倍半，使得用普通光学显微镜即可识别纳米级结构，如角蛋白和波形蛋白丝——这些蛋白质与转移性癌症有关。 当要求七位观察员（包括韦恩斯）分析扩展的、荧光标记的肾脏足细胞图像时，他们正确地将样本分类为健康或指示微小病变性肾病，准确率达到90%，而未扩展图像的准确率仅为66%。
耶鲁大学医学院病理学家大卫·里姆（未参与这项研究）表示，这样的成就“技术上非常酷”，但不太可能立即在临床中广泛应用。“一般来说，超分辨率显微镜既昂贵又耗时，我们不常将其用于治疗患者。 微小病变性肾病仅占当今解剖病理学诊断的[远低于] 1%。 因此，虽然ExPath对于这种情况非常有用，但它在临床上尚不真正相关。 然而，我期待未来阅读更多使用这项技术的论文，因为我认为它比电子显微镜更好用作研究工具。”
里姆可能不需要等待太久。 博伊登和他的合作者还证明，ExPath可以提高计算机人工智能算法区分健康乳腺组织和癌变乳腺组织中细胞核的能力。 说服保守的病理学领域除了人眼之外还要信任计算机可能需要一些时间，但未来的诊断可能涉及人类病理学家和计算机协同工作来分析组织样本——通过将ExM扩展到病理学，他们各自的性能都得到了增强。 “ExM正在产生各种不可预测的影响，因为对于一种以纳米级精度观察三维事物的方式存在巨大的潜在需求，”博伊登说。“本文已经证明，我们可以从中获得的信息非常强大，因此它实际上是在告诉医学影像界，‘看，这里可能有宝藏。 去寻找吧。’”