发现 18 个新的自闭症相关基因或可指向新的治疗方法

大多数候选基因在细胞过程中发挥作用，这些过程也与智力障碍有关

对来自 5000 多人的全基因组序列的分析，发现了 18 个新的自闭症候选基因。这项研究是迄今为止同类研究中规模最大的一次，于本周发表在《自然神经科学》杂志上。

这项新研究确定了 61 个与自闭症相关的基因，其中 43 个在之前的研究中出现过。上个月发表的一项独立研究着眼于几个自闭症基因，并为其中三个新基因 2提供了强有力的证据。

大多数新候选基因在细胞过程中发挥作用，这些过程已与自闭症和智力障碍有关。它们也指向了可能的新疗法。

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研究调查员、加拿大多伦多病童医院的研究助理 Ryan Yuen 说：“其中百分之八十涉及共同的生物途径，这些途径具有未来药物的潜在靶点。”

这项研究是对自闭症患者及其家人的全基因组进行的最大规模分析。参与者加入了 MSSNG，这是一项由谷歌和非营利组织 Autism Speaks 资助的项目，旨在分析来自 10,000 人的序列。

其他研究通常侧重于基因组的编码区域，称为外显子组。新研究中鉴定出的大多数突变发生在基因中，但有些影响基因组的非编码区域。

纽约冷泉港实验室副教授 Ivan Iossifov 说：“理解这些非编码突变的作用是一项‘具有挑战性的任务’，他没有参与这项研究。“可用的数据越多越好，”他说。“本文为社区的进一步研究提供了非常有用的资源。”

研究人员分析了来自 5,193 个人的全基因组序列，其中约一半患有自闭症。约 3,100 名参与者来自单基因家族，只有一个孩子患有自闭症，但父母和兄弟姐妹未受影响；其余的来自多基因家族，有两个或更多受影响的兄弟姐妹。遗传风险因素倾向于在多基因家族中遗传，并在单基因家族中自发产生。

研究人员发现，自闭症患者平均携带 74 个自发突变或从头突变。他们平均还有约 13 个大的 DNA 重复或缺失，称为拷贝数变异 (CNV)。

然而，并非所有这些突变都可能有害，因此研究人员专注于 230 个有害的从头突变，这些突变消除了相应蛋白质的功能。他们将自己的数据与之前研究的发现相结合，以提高统计效力。

综合分析揭示了 54 个与自闭症相关的基因。

当研究人员还考虑了患有自闭症的男孩和男性 X 染色体上的遗传突变时，他们又发现了 7 个与自闭症相关的基因，使基因总数达到 61 个。大约 4% 的参与者在其中一个基因中存在有害突变。

15 个新基因之一 MED13 与智力障碍基因 MED13L 相关。MED13L 在上个月发表的研究中成为自闭症候选基因。这项新研究在三个家庭中发现了有害的 MED13 突变。

另一个新候选基因 PHF3 的有害突变出现在四个家庭中。PHF3 与 PHF2 相关，PHF2 在之前的研究中已与自闭症相关联。PHF3 编码一种调节染色质结构（DNA 和蛋白质的螺旋复合物）的蛋白质。

在新研究中发现的 61 个基因中，有 49 个在染色质重塑、RNA 加工或建立神经元之间的连接中发挥作用。这些发现与之前的研究结果一致。它们突出了这些基因在功能上相关且倾向于协同工作的事实。

Iossifov 说：“如果你发现的基因完全是随机的，彼此之间没有关联，那将是可疑的。”

该研究在基因组的编码和非编码部分都发现了 CNV。研究人员发现，约 7.2% 的自闭症参与者携带一个或多个有害的 CNV。

他们发现了三个新的自闭症相关 CNV，这些 CNV 太小，无法通过标准测序技术检测到。他们还发现了五个与自闭症相关的 CNV，这些 CNV 位于基因组的非编码区域。

携带有害 CNV 的自闭症参与者的智商低于携带候选基因有害突变的参与者。但他们在适应性功能测试（衡量日常生活技能）中得分更高。

这一发现表明，基因突变导致了自闭症的行为特征，而 CNV 是认知问题的根本原因。

其他科学家可以在线访问 5,200 个全基因组序列。研究人员计划在下个月增加更多序列，使总数达到 7,000 个。

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本文经 Spectrum 许可转载。该文章于 2017 年 3 月 6 日首次发表。