对艾米莉·狄金森来说，那是“固定的忧郁”。对散文家乔治·桑塔亚纳来说，那是“稀薄的愤怒”。这些措辞唤起了不同的情感，但这两位作家描述的是同一种疾病：抑郁症。这种差异不仅仅是文学或哲学上的不同；它也反映了一个事实，即一位是女性，另一位是男性。
治疗师早就知道男性和女性经历精神疾病的方式不同。然而，当临床医生设计《精神疾病诊断与统计手册》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）时，这本他们用来诊断精神疾病的指南，他们特意使疾病描述具有性别中立性。今天，越来越多的证据表明，临床医生对性别视而不见，对他们的患者是一种伤害。事实上，随着越来越多的研究人员调查抑郁症和其他精神疾病中的性别差异，不可避免的结论是，性别影响这些疾病的方方面面——从患者体验到的症状到他们对药物的反应，再到疾病在人一生中的病程。
抑郁症是世界上最常见的精神疾病，根据世界卫生组织的数据，影响超过1.5亿人，约占全球成年人口的4%。在美国，发病率更高——最近一项由疾病控制和预防中心进行的调查报告显示，有4800万人，约占成年人口的19%。（较高的美国数字可能部分与对该疾病的更高认识有关。）
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男性和女性抑郁症之间最明显的区别是患病率。人口研究表明，女性患抑郁症的可能性约为男性的两倍。因此，关于抑郁症和性别的研究历来侧重于女性为何更容易患上这种疾病——即使，主要是出于方便考虑，大多数抗抑郁药物研究只招募男性受试者。
然而，最近，研究人员开始研究更深层次的差异。其中也许最重要的，也是最常被两性误解的差异，是女性和男性表现出的症状差异。对于女性来说，抑郁症的主要情绪通常是悲伤。对于男性来说，更典型的是愤怒或易怒，通常伴随着鲁莽。因此，许多女性和男性，包括抑郁的男性，将男性抑郁症误认为是普遍的挫折感和躁动不安，而不是需要干预的严重疾病。抑郁的男性也远不如抑郁的女性更有可能寻求帮助，而且他们自杀的可能性要大得多。根据疾病预防控制中心的数据，男性与女性的自杀率之比为四比一。
最大的问题是这些差异是生物学问题还是文化问题。一些研究人员认为，男性和女性的抑郁症大脑化学成分是相同的，但社会规范不允许男性表达悲伤，因此他们通常难以表达自己的症状。“他们会说，‘我没有完成那么多工作’，或者‘我一直和我的女朋友吵架’，而不是‘我很伤心’，”爱荷华大学咨询主任、男性心理学书籍作者山姆·科克伦说。“但一旦我们克服了这一点，症状与女性患者的症状几乎相同。”
科克伦和其他强调文化影响重要性的人越来越成为少数。越来越多的证据表明，生物学在男性和女性之间设置了差异，这些差异对情绪和行为具有实际影响——包括他们对抑郁症和其他精神疾病的易感性。也许不足为奇的是，这些差异源于首先定义性别的物质：性激素。了解这些激素对大脑的影响可能是确保每位抑郁症患者都能获得正确治疗的唯一途径。
情绪引擎
从子宫开始，一直持续到青春期，性激素，主要是睾酮和雌激素，在脑部发育中起着主导作用，后来在情绪中也起着主导作用——而不仅仅是在为生命的首要指令：繁殖奠定基础。
男性和女性以不同的量产生每种激素。睾丸产生的睾酮和卵巢产生的雌激素分别是男性和女性体内最活跃的性激素，但男性会产生一些雌激素，女性也会在性器官和肾上腺中产生一些睾酮。另一种性别的激素在男性和女性中都起着至关重要的作用。睾酮帮助女性调节月经并维持骨密度、肌肉质量和性欲；雌激素帮助男性调节生殖道中的液体。
性激素的产生在一生中变化。激素水平可能会从一天到一天甚至从每小时到每小时波动。但从广义上讲，产出首先在婴儿期和幼儿期达到高峰，然后在青春期前再次达到高峰，由下丘脑和垂体触发，预示着青春期的开始。性激素水平从青少年晚期到 50 岁出头逐渐下降，之后女性进入更年期，雌激素产量急剧下降，男性进入许多医生称之为男性更年期的状态，睾酮产量下降幅度没有那么陡峭。在男性和女性中，研究人员都将老年时激素水平的下降与认知能力下降和记忆力丧失联系起来。
大脑中性激素的生物化学很难研究，因为激素本身很难测量，而且它们的影响非常广泛。但有强有力的证据表明它在总的大脑生理学中起着主要作用。男性大脑往往比女性大脑更大，成熟速度更慢。尽管科学家尚未查明延迟背后的机制，但动物研究表明，睾酮可以通过刺激脑源性神经营养因子 (BDNF) 的产生来增加大脑尺寸，BDNF 是一种有助于神经元发育的蛋白质。额外的生长可能意味着男性大脑需要更多时间才能完全成熟。
大量证据还表明，性激素与一生中的情绪障碍有关。睾酮和雌激素对大脑神经递质有不同的影响，特别是在下丘脑和杏仁核中，这两者都与情绪处理有关。例如，2001 年在阿尔伯特·爱因斯坦医学院进行的研究表明，在早期发育过程中，睾酮和雌激素对神经递质 γ-氨基丁酸 (GABA) 具有相反的作用：睾酮刺激 GABA 传递；雌激素抑制它。
这些两极分化的影响首先有利于一种性别，然后有利于另一种性别。在童年时期，这些差异对男孩来说是最艰难的。由于过量的 GABA 与婴儿和幼儿的癫痫发作有关，雌激素对 GABA 的抑制作用可能具有保护作用，男孩患热性惊厥的可能性几乎是女孩的两倍。男孩在幼儿期患抑郁症的可能性也更大。西蒙·巴伦-科恩是一位心理学家，也是剑桥大学自闭症研究中心主任，他认为，大脑发育最初几个月睾酮过量可能会使男孩容易患上自闭症和其他神经精神疾病。GABA、BDNF 和其他也受睾酮刺激的化学因素似乎与这些疾病有关，但原因尚不清楚。其他研究人员认为，睾酮的作用是间接的，使男孩对环境压力（如产前氧气不足）更加敏感，而这反过来可能会产生精神症状。
青春期期间，性别平衡发生转变，女孩患抑郁症的可能性是男孩的两到三倍。研究人员表示，雌激素水平的激增可能会通过提高皮质醇（应激激素）水平并干扰血清素的供应来使女孩易感；生命中这个阶段血清素的短缺会导致疲劳、焦虑和其他抑郁症状。对于男孩来说，睾酮现在可能起保护作用。在特蕾西·贝尔及其宾夕法尼亚大学同事于 2008 年发表的一项研究中，对雌性小鼠施用睾酮似乎可以保护它们免受抑郁样症状的侵害，但仅当在青春期施用时才有效，这意味着重要的不仅是身体表达哪些激素，而且是何时表达。
揭示症状
随着患者进入成年期，关于先天与后天辩论的线索变得更加难以解开，此时抑郁症的症状开始按性别更清晰地分化。由于女性患该疾病的可能性要高得多，并且会主动就医，因此抑郁症的诊断标准严重偏向女性症状。男性抑郁症典型的愤怒和躁动不安根本不符合该疾病的传统定义，因此测试可能会遗漏男性。抑郁症也不符合男性可能患上的疾病的传统概念；因此，美国国家精神卫生研究所 (NIMH) 在 2003 年赞助的一项提高认识的活动被称为“真正的男人，真正的抑郁症”。
来自马萨诸塞州沃尔瑟姆的朱莉·托顿清楚地记得她意识到 54 岁的父亲的易怒和愤怒可能是抑郁症症状的那一天。那是在 1990 年，就在她哥哥自杀后不久。她去了图书馆研究自杀的可能原因，偶然发现了一篇关于男性抑郁症的文章。“当我的父亲身体健康时，他很善于交际，很外向，但他也很容易生气，对一切都很悲观，”她说。“当他那样的时候，你就学会了小心翼翼。” 她的父亲似乎正在经历桑塔亚纳的稀薄的愤怒。
托顿知道她很难说服父亲去看医生。她的哥哥在去世前不久曾向他的家庭医生寻求帮助，但他只抱怨外部问题，例如胃痛和体重减轻。医生告诉他多吃点。托顿通过诡计为父亲获得了适当的护理。她带父亲去看医生，当时他以为自己得了流感，并安排了一位精神科医生在就诊期间来访。他被诊断出患有抑郁症，并开始服用选择性血清素再摄取抑制剂，或 SSRI，他一直服用至今。现在，托顿经营着一个名为“抑郁症意识家庭”的组织，以帮助人们识别他们所爱的人的疾病迹象，并让他们接受治疗。她说，该组织中最大的支持团体之一是由女性组成的，她们讨论如何最好地说服她们的丈夫寻求帮助。
事实上，对于抑郁的男性来说，尽早而不是更晚去看医生可能意味着生与死的区别。正如最近一篇涉及男性高自杀率的期刊文章的标题所说，“女性寻求帮助，男性死亡。” 一些研究人员现在提倡使用专为男性设计的评级系统，例如哥特兰男性抑郁量表，这是一份于 1999 年开发的问卷，侧重于男性的症状。受访者被要求具体说明，例如，他们在多大程度上感到易怒、躁动不安、沮丧或具有攻击性。
药物治疗差距
与正确诊断同样重要的是确保男性和女性获得适合他们性别的治疗。长期以来，临床医生认为精神科药物对两性的影响相同。但 10 年前，弗吉尼亚联邦大学的精神科医生苏珊·科恩斯坦发表了一项研究，表明男性对抗抑郁药 SSRI（包括百忧解、左洛复和兰释）的反应不如女性好。“这引起了相当大的轰动，”科恩斯坦回忆说，更不用说有些恼羞成怒了，因为导致 FDA 批准 SSRI 的临床试验只涉及男性。“研究人员不想处理控制月经周期的难题，”现在担任该大学女性心理健康研究所主任的科恩斯坦说，因此他们将女性排除在试验之外，并且没有考虑到女性对药物的反应可能不同。
但是科恩斯坦和其他人的工作揭示了 SSRI 疗效方面的真正性别差距。最近的几项研究表明，这些大量处方的药物——根据 CDC 的数据，在 2003 年至 2006 年间，有 1700 万人报告服用过这些药物——在雌激素存在的情况下效果最佳。2008 年发表在《精神神经内分泌学》杂志上的一项研究发现，SSRI 舍曲林（左洛复）对不产生雌激素的雌性大鼠没有影响。然而，如果辅以雌激素治疗，该药物可以改善它们的抑郁样症状。当科恩斯坦去年进行一项后续研究时，她发现女性患者也比男性患者更有可能在 SSRI 治疗后缓解病情，即使女性患者的抑郁症平均更严重。
相比之下，科恩斯坦早期的研究发现，男性对抗抑郁药（如丙咪嗪（托法尼）和安非他酮（安非他酮））的反应更好，这些抗抑郁药针对的是神经递质多巴胺和去甲肾上腺素，而不是血清素。几年前，NIMH 和耶鲁大学的研究人员发表了一项研究，可以解释原因。他们使用 PET 扫描来测量男性和女性患者的血清素转运蛋白（SSRI 的靶标）水平，这些患者过去曾服用过抗抑郁药，但目前没有服用。尽管年轻女性的关键脑区血清素转运蛋白减少了 22%，但男性患者与健康对照组没有差异，这意味着对于男性来说，抑郁症可能与血清素缺乏症关系不大。
进一步证实这些结果的是，女性在生命的不同时期对抗抑郁药的反应不同——这反过来又可能指出女性为何更易患抑郁症。科恩斯坦发现，与男性患者一样，绝经后妇女对抗抑郁药 SSRI 的反应不如年轻妇女好，并且对抗去甲肾上腺素和多巴胺的抗抑郁药效果更好。此外，耶鲁大学的研究人员发现，与年轻女性（和男性一样）不同，患有抑郁症的绝经后妇女的血清素转运蛋白水平没有降低。这些发现与动物实验中的证据相吻合，即 SSRI 在雌激素存在的情况下效果最佳，并揭示了雌激素对一生中精神健康的影响——从青春期永久改变大脑应激通路的激增，到更年期雌激素的丧失，这对大脑回路以及女性对药物的反应产生深远的影响。
时间的重要性
与许多患有抑郁症的女性一样，56 岁的纽约州霍帕克的黛布·达蒙在进入青春期时首次体验到她所谓的“不祥的悲伤”。到 17 岁时，她被诊断出来并开始服用三环类抗抑郁药（当时 SSRI 尚不存在）。这种药物无效。她在 30 多岁时才避免服用抗抑郁药，当时一位医生给她开了百忧解，效果更好。然而，在她 50 岁出头时，她进入更年期，症状恶化。她容易情绪波动和极度悲伤——艾米莉·狄金森式的固定忧郁——并且难以起床。“自从我十几岁以来，我的行为就没有那么不稳定过，”她说。“我以为如果我没有服用百忧解，我的情况会更糟。” 事实上，如果达蒙年轻时能够服用百忧解，然后在更年期后换用针对去甲肾上腺素的药物，如文拉法辛（怡诺思），她可能会获得更好的效果。哈佛大学布莱根妇女医院研究精神分裂症和抑郁症性别差异的临床心理学家吉尔·戈尔茨坦说：“我们需要树立这样一种观念，即需要从生命周期的角度来理解这些疾病。”
戈尔茨坦一直在使用来自新英格兰家庭研究的数据来实践她的理论，该研究保留了 20 世纪 60 年代在该地区出生的数千名儿童的医疗记录。这项研究源于国家围产期合作项目，这是一个美国国立卫生研究院的项目，从 1959 年开始在美国 12 个城市跟踪了 66,000 例妊娠。研究人员积累了大量材料，包括母体和脐带血样本以及儿童的详细病史——他们可能需要的所有数据，以便对参与者一生中的任何数量的疾病进行回顾性研究。
该项目的资金在 1967 年用完，但研究材料现在可供研究人员使用；它是世界上最大的产前和产后样本库之一。明尼苏达大学的研究人员最近使用这些材料研究了儿童胎记与成人皮肤癌之间的联系（他们发现存在正相关关系）。其他人则利用这些样本来调查儿童肥胖与心脏病、孕妇吸烟与儿童营养以及铅暴露与精神分裂症之间的联系。
几年前，戈尔茨坦与哈佛大学和布朗大学的同事一起，招募了约 1,000 名最初的参与者，他们现在大多在 40 多岁，进行了一项关于抑郁症的后续研究。研究人员正在寻找与该疾病相关的发育因素，其中许多因素涉及性别差异，希望揭示激素驱动的神经化学通路。他们还在进行功能性 MRI 扫描，以评估大脑中与情绪有关的关键区域（如下丘脑和杏仁核）的性别差异。戈尔茨坦怀疑，抑郁症女性的功能性 MRI 扫描将显示调节大脑应激反应的大脑皮层区域的活动减少。
医学，尤其是精神病学，经常与性别定型观念作斗争。在整个维多利亚时代和 20 世纪初，表现出精神症状的女性经常被诊断为癔症，这是一种不再被医学界认可的“女性”疾病。随着该行业摆脱了这种厌女症的观点，它转向了另一个方向，基本上从诊断和治疗中剥离了性别。就在今年 1 月，在一项广为宣传的分析中，声称轻度抑郁症患者从抗抑郁药中获益不大，作者在被问及时无法按性别细分结果；他们没有允许他们这样做的数据。
如果科学家能够整理他们所了解的关于男性和女性抑郁症生物学的所有知识，这种疏忽就会消失。这些知识可以帮助患者找到更符合他们身体化学成分的治疗方法。除了纯粹的医学考虑之外，对人类情感细微差别的更深入理解——抑郁症对某些人来说是忧郁，对另一些人来说是愤怒——将加深我们对彼此和对我们自己的了解。