通过计算机设计抗病毒蛋白可能有助于阻止下一次大流行

比尔·盖茨表示,如果我们想为最坏的情况做好准备,就必须建立一个疫苗、药物和诊断工具的库。一些科学家现在正在使用计算机来做到这一点

以下文章经许可转载自The Conversation,这是一个报道最新研究的在线出版物。

正如比尔·盖茨所见,我们人类面临三个主要威胁:核战争、气候变化和下一次全球大流行。


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在今年早些时候的慕尼黑安全会议上谈到大流行病准备时,盖茨提醒我们,“近期历史上没有发生致命的全球大流行这一事实不应被误解为未来不会发生致命的大流行病的证据。”

盖茨说,如果我们想为最坏的情况做好准备,“首先也是最重要的是,我们必须建立一个由新武器——疫苗、药物和诊断工具组成的库。”

一些科学家现在正在使用计算机来做到这一点。

超越免疫系统

尽管有流感疫苗,但世界卫生组织报告称,季节性流感每年仍导致全球数百万例严重疾病和多达50万人死亡。每年流感疫苗的部分功效,加上较长的生产时间有限的全球供应,表明仍然需要新的抗流感方法。

而这仅仅是季节性流感。像1918年西班牙流感那样具有毁灭性的大流行性流感,可能在一年内再次导致数千万人死亡。

抗体是免疫系统的天然组成部分,是抵抗病毒战争中的前线战士。抗体的工作是识别并物理吸附诸如流感之类的外来入侵者。人类抗体是二价的,这意味着它们有两只手可以抓住目标。

在显微镜下,流感看起来像一个带有尖刺的小球。它使用其一些表面尖刺来侵入人类细胞。通过用一只或两只手紧紧抓住这些尖刺,抗体可以阻止流感病毒颗粒感染人类细胞。但是,每年快速进化的流感都会在其尖刺蛋白中出现突变,导致我们抗体的黏手不再识别病毒

研究人员长期以来一直在寻求通用流感疫苗——一种不需要每年重新接种的疫苗。生产通用疫苗的努力往往涉及注射非感染性流感类似物,希望它能启动免疫系统,对它接下来看到的任何真正的流感毒株发起适当的攻击。尽管取得了一些进展,但研究人员尚未能够诱导免疫系统防御所有流感毒株,全球大流行的威胁仍然存在。

击败流感的软件

计算蛋白质设计提供了另一种方法。计算机建模现在可以帮助快速创建定制的抗病毒蛋白,从而关闭致命的病毒,而不是依赖免疫系统来产生能够关闭像流感这样的病毒的抗体蛋白。

与疫苗不同,这类药物可以用于治疗现有感染,也可以在暴露前几天给予以预防感染。而且,由于这些设计蛋白质独立于免疫系统工作,因此它们的效力不取决于是否拥有完整的免疫系统——这是一个有用的特性,因为那些免疫系统较弱的人感染病毒的风险很高

计算机生成的抗病毒蛋白的工作方式与我们免疫系统中的某些天然蛋白质相同。通过具有与目标化学互补的表面,抗病毒蛋白可以紧紧地附着在特定的病毒上。如果蛋白质以恰当的方式附着在病毒上,则可以物理阻止病毒的移动方式,最终阻止感染。

通过在计算机上设计抗病毒蛋白,在实验室中构建它,然后将其施用到体内,您可以有效地数字化免疫系统的一部分。

2016年,计算机生成的蛋白质在预防感染流感的小鼠死亡方面被证明比奥司他韦(达菲)更有效。鼻内给药一剂设计蛋白质比10剂达菲更有效,达菲是世卫组织因其抗流感活性而认为的“基本药物”。更重要的是,这些新的计算机生成的抗流感蛋白质可以保护小鼠免受多种流感毒株的侵害。将这些有希望的结果转化为 FDA 批准的药物的努力正在进行中

在《自然生物技术》杂志上刚刚发表的一篇论文中,华盛顿大学蛋白质设计研究所的科学家们更进一步,展示了一种新的关闭流感的方法:他们使用计算机建模构建了一种全新的具有三只黏手的抗病毒蛋白。

为什么是三只?事实证明,许多致命的包膜病毒——如流感、埃博拉和艾滋病——都是由三个对称部分构建其尖刺蛋白的。

具有三个适当间隔的手的单一抗病毒药物应该能够对称地抓住尖刺蛋白的每个部分,从而导致更紧密的结合和整体更好的抗病毒活性。这种几何壮举超出了人类免疫系统自然能做到的范围。

设计策略奏效了。最好的三手蛋白质,称为 Tri-HSB.1C,能够紧密结合多种流感毒株。当给予小鼠时,它还可以完全保护小鼠免受致命的流感感染,且体重减轻程度极小——体重减轻是通常用于诊断小鼠流感严重程度的指标。研究人员现在正在将相同的工具应用于埃博拉病毒的尖刺蛋白。

这项新技术获得批准用于人类,针对任何病毒还需要很多年。但我们可能不必等待太久就能看到一些挽救生命的益处。

病毒诊断

通过用三手流感结合剂涂覆一条纸条并在顶部施加流感样品,同一团队能够检测到即使浓度非常低的病毒表面蛋白的存在。这种概念验证检测系统可以转化为一种可靠且经济实惠的现场诊断工具,通过检测唾液或血液中的病毒来检测各种病毒。像妊娠试验一样,测试条上的条带可以指示流感。或者埃博拉。或者下一次迅速蔓延的全球大流行。

在2015年写给《新英格兰医学杂志》的关于从西非埃博拉疫情中吸取的教训的信中,比尔·盖茨将全球社会缺乏准备描述为“全球性失败”。

盖茨说,“也许从悲惨的埃博拉疫情中唯一的好消息是,它可能会起到警钟的作用。”(比尔和梅琳达·盖茨基金会资助华盛顿大学的蛋白质设计工作。)

当像1918年西班牙流感那样的全球病毒大流行再次发生时,生物类型的抗病毒软件可能会在挽救数百万人的生命方面发挥重要作用。

本文最初发表在The Conversation。阅读原文

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