30岁的凯西·罗斯面临着一个可怕的前景：如果基因掷硬币失败，她可能会在一二十年内失去理智。一种导致阿尔茨海默病的突变在她家，北达科他州的德莫伊家族中遗传。任何德莫伊家族成员携带这种突变的几率都是50%，如果存在这种突变，患上早发性阿尔茨海默病——即65岁之前侵蚀记忆的那种——的几率是100%。
德莫伊家的六个兄弟姐妹——罗斯的父亲和她的姑姑和叔叔——中有五个携带这种突变。一个人50多岁就住进了疗养院；第二个，更年轻的，也正在步其后尘。一位40多岁的姐妹已经开始注意到她的最初症状。下一代人正在痛苦地决定是否要接受检测。罗斯目前选择不了解。毕竟，她不太可能从这些信息中获益太多：阿尔茨海默病仍然是无法治愈的，而且在很大程度上也是无法预防的。
但是，预测这种破坏性疾病的能力——这种疾病夺走了美国约五百万人的记忆、身份和功能能力——对科学以及寻找治疗这种疾病的方法非常有益。例如，长期疾病预测为科学家提供了机会，让他们观察疾病从最早阶段的发展过程，并将大脑的变化（使用影像技术）与认知问题联系起来，以此来追踪阿尔茨海默病最重要的生物学基础。
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只有1%的病例是由遗传突变引起的，例如德莫伊家族树中普遍存在的突变。但在地平线上，出现了针对更常见的晚发性阿尔茨海默病的新型检测方法，这种疾病被认为是由多种相互作用的遗传和环境因素引起的，其中许多因素尚不清楚。除了发布简单的“是-否”预测外，新的检测方法还有助于描绘出通常只能在尸检中看到的病理状况，从而产生大量的生物学信息，可用于开发和测试抗痴呆药物。
尽管新技术仍处于实验阶段，但研究人员希望他们能够明确诊断出活着的阿尔茨海默病患者，甚至可以预测混乱和记忆丧失何时开始，以便患者及其家人可以为与阿尔茨海默病共处的痛苦做好准备。此外，当——或如果——有效疗法可用时，神经科医生可以在症状出现之前开始治疗，或许可以阻止疾病的发展，使其受害者能够过上长寿、正常的生活，并将这种疾病变成一种轻微的慢性疾病。医生们也可能针对大脑中出现的特定病理状况来使用药物。事实上，大量的潜在疗法正在研发中，研究人员认为其中一些很可能在10年内上市。
大脑中的疤痕
20世纪初，在德国，一位名叫奥古斯特·迪特尔的家庭主妇在51岁时出现了严重痴呆的症状，这远远早于老年痴呆症通常发生的年龄。当她去世后，神经病理学家阿洛伊斯·阿尔茨海默和他的同事，精神病学家埃米尔·克雷佩林发现，她的大脑中充满了神经元外部的块状、椭圆形团块——β-淀粉样蛋白斑块——以及细胞内部由科学家现在称为tau蛋白组成的缠结。1906年，阿尔茨海默和克雷佩林一致同意将这种记忆丧失和神经元疤痕的结合命名为阿尔茨海默病。
这个里程碑式的病例是一种家族性疾病，类似于折磨德莫伊家族的疾病。在这些病例中，淀粉样前体蛋白、早老素蛋白1或早老素蛋白2这三种不同蛋白质中任何一种的基因突变都会产生异常大量的这些蛋白质。（德莫伊家族携带14号染色体上早老素蛋白1基因的突变。）这些突变如何导致β-淀粉样蛋白的积累尚不清楚。人们认为这种蛋白质的丰富会产生斑块，而斑块会产生缠结，但其途径尚不清楚。
这些基因改变既产生斑块又产生缠结，并不可避免地导致疾病，这一事实为广泛接受的假设提供了可信度，即这些病理学标志是导致痴呆的原因，尽管仍然存在一些不确定性。例如，科学家们感到困惑的是，高达40%的接受尸检的老年人，他们的大脑中有斑块和缠结，但在他们活着的时候没有表现出痴呆的迹象。因此，一些其他病理状况，仍然未知，可能是阿尔茨海默病的原因，而斑块可能是巧合或副作用。
无论这些病变是否起因果作用，它们在死后的存在仍然是该疾病最明确的诊断。在活体中，医生通常根据症状以及排除其他原因的体检来发现阿尔茨海默病。到目前为止，在没有症状的个体中预测该疾病主要限于有该疾病遗传形式家族史的人。在这些情况下，血液测试可以揭示患者是否携带三种罪魁祸首基因中的任何不幸变异。如果是这样，他或她将患上早发性阿尔茨海默病。
现代脑部扫描已经揭示了其他异常现象——例如大脑某些部位的萎缩——与阿尔茨海默病的发展有关。但是，在普通人群中，特别是在症状轻微或没有症状的早期阶段，诊断该疾病的两种最有希望的方法是检测导致缠结和斑块的蛋白质。这两种方法现在都在一些学术医疗诊所和大型医院中使用。
斑块的图像
早期检测最有希望的实验技术之一是淀粉样蛋白成像，这是五年前由匹兹堡大学医学中心的精神病学家威廉·克伦克和放射化学家切斯特·马蒂斯开发的。这项技术相对无创。医生将一种放射性示踪剂——一种名为匹兹堡化合物B (PiB) 的物质——注入患者手臂的静脉中。如果存在淀粉样蛋白，示踪剂会在化学上与患者大脑中的淀粉样蛋白结合。然后，这个人被滑入正电子发射断层扫描 (PET) 扫描仪。与斑块结合的示踪剂在扫描仪图像中亮起。结果是一张头部内部的图片，显示存在多少斑块；少量是可以的，但太多就意味着麻烦。当这个过程在2004年斯德哥尔摩国际阿尔茨海默病会议上首次亮相时，听众惊呆了。患有阿尔茨海默病的大脑和正常、健康的大脑之间的区别是显而易见的：正常老年人的大脑中散布着一些散落的斑块，而阿尔茨海默病的大脑则被病变堵塞。
克伦克说：“当PET扫描呈阳性时，我们非常确定大脑中存在淀粉样蛋白。”他根据他在大脑中看到的斑块数量做出判断，尽管不同的科学家设定的标准不同。2007年3月，马萨诸塞州总医院的科学家报告说，对一位痴呆症患者进行了尸检，这位患者在生前接受了淀粉样蛋白成像，显示他的大脑中有大量的斑块。尸检发现斑块的位置与图像显示的位置完全一致。在2008年发表的一项研究中，克伦克与匹兹堡神经学家米洛斯·D·伊科诺莫维奇及其同事复制了这一发现，在另一位死前接受过扫描的患者的尸检中显示了斑块的位置和数量的相同匹配。
PiB很昂贵，一次测试花费数千美元，并且需要大多数医院没有的设备，这增加了潜在的费用。放射源的改变将降低成本——并且新的放射源，半衰期更长的物质，正在研发中，这应该可以扩大使用范围。
化学线索
研究人员还在测试一种竞争技术，即使用脊髓穿刺。这种方法更具侵入性，需要将针头插入下背部以收集脑脊液 (CSF)，即沐浴大脑和脊髓的液体，然后分析其中的β-淀粉样蛋白和tau蛋白的量。脑脊液中的淀粉样蛋白越少，大脑中的淀粉样蛋白就可能越多，患阿尔茨海默病的可能性就越大。相反，脑脊液中tau蛋白越多，一个人的风险就越高。科学家根据这些蛋白质的某些阈值水平做出判断，尽管诊断阿尔茨海默病的准确浓度临界值在不同的医疗中心有所不同。
该方法对于预测认知能力下降迹象不明确的人的痴呆症尤其有希望。在今年发表的一项针对750名患有轻度痴呆症状的患者的研究中，瑞典萨尔格伦斯卡大学医院的神经科学家尼克拉斯·马特森及其同事表明，该技术足够灵敏，至少在80%的情况下准确预测哪些患者会在一两年内发展为完全爆发的阿尔茨海默病。在今年发表的另一项研究中，德国杜伊斯堡-埃森大学的精神病学家沃尔克·韦尔格及其同事检查了156名个体的脑脊液中两种形式的β-淀粉样蛋白和tau蛋白。在94%的病例中，对这些蛋白质的观察使研究人员能够区分阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症，例如由其他疾病引起的痴呆症，这是通过症状或死后病理学评估的。事实证明，该测试优于目前的体检和病史方法。
尽管脊髓穿刺可能很痛苦且有风险，但华盛顿大学圣路易斯分校的神经学家兰迪·贝特曼说，研究表明，脑脊液测试在预测阿尔茨海默病方面可能比示踪剂技术更准确，他正在积极研究该技术。脊髓穿刺技术也比PET扫描便宜。
确定哪种方法是最佳方法是正在进行的阿尔茨海默病神经影像学倡议的目标之一，该倡议始于2004年。该倡议代表了迄今为止最全面的努力，旨在确定最佳诊断技术，并识别与轻度认知障碍和阿尔茨海默病相关的行为变化的生物学标志。在美国的59个研究中心，医生使用示踪剂技术和脑脊液方法检查认知功能受损的患者和健康志愿者——总共819人。
这些研究的结果流入位于加州大学洛杉矶分校神经影像实验室的中央计算机，世界各地的科学家都可以通过互联网访问这些结果。研究数据库非常庞大：加州大学洛杉矶分校的计算机拥有超过32,000张磁共振和PET扫描图像。到目前为止，该研究已证实，新技术确实优于目前的阿尔茨海默病诊断方法，但尚未就其在其他方面的功效做出裁决。
未来，科学家们希望这些数据能够将脑部图像或脑脊液测试的变化与认知能力的恶化联系起来。如果这种联系明确，则可能设计出针对疾病进展过程中特定病理状况的药物。（现在大多数药物都试图瞄准斑块；似乎没有一种药物能对抗缠结。）更重要的是，如果可以使用PET扫描或脊髓穿刺早期评估药物的疗效，那么这种技术可以大幅降低药物试验的成本和时长。医生们还可以使用这种方法来更快地评估特定药物是否对个体患者有效。
思考的药物
虽然阿尔茨海默病无法治愈，但一些药物似乎可以减缓某些患者的病情进展。所谓的胆碱酯酶抑制剂，如安理申，可以减缓乙酰胆碱（一种参与神经细胞通讯的化学物质）的代谢分解。阿尔茨海默病患者通常乙酰胆碱水平较低。减缓化学物质的分解可以增强神经细胞之间的通讯，并且在某些患者中，可以延缓认知能力下降。
另一种药物，奈门托，被批准用于治疗中度至重度阿尔茨海默病，它可以保护健康的神经细胞免受兴奋性神经递质谷氨酸的侵害。受阿尔茨海默病影响的受损神经元会大量释放谷氨酸，基本上刺激其他细胞死亡。
然而，许多神经科医生表示，目前药物对患者症状的影响充其量是有限的。巴尔的摩神经科医生内查马·伯恩哈特说：“如果你让一个病人服用一种药物，并在一个没有药物的平行宇宙中取出同一个病人，你可能会看到一些差异，但不会很大。”
几种针对阿尔茨海默病斑块和缠结的治疗性疫苗目前正在临床
试验中。与预防疾病的传统疫苗不同，这些物质旨在通过刺激免疫系统破坏致病蛋白质来对抗疾病。2002年，惠氏与Elan Pharmaceuticals合作，不得不停止对一种由β-淀粉样蛋白本身组成的疫苗的测试，因为一些受试者出现了脑部炎症。尽管如此，该疫苗确实减缓了斑块的积聚并延缓了疾病的进展。惠氏重新设计了疫苗，测试已经恢复。
目前处于后期临床试验阶段的一种有争议的药物是Dimebon（二甲脒林），它可以改善线粒体功能，似乎可以抑制脑细胞死亡。这种药物是一种抗组胺药，在俄罗斯开发，并非所有西方研究人员都认为有关该药物的有希望的初步数据符合西方标准。辉瑞和一家小型旧金山公司Medivation正在赞助这项试验。还有更多的候选药物正在酝酿中：网站clinicaltrials.gov列出了675项各种阿尔茨海默病治疗和诊断辅助手段的临床试验。
尽管科学家们希望早期发现阿尔茨海默病将帮助他们针对正确的人采取预防措施，但尚未证明任何生活方式疗法可以减缓表征该疾病的认知能力下降。一些广为宣传的研究暗示了“用进废退”理论，该理论认为，使用大脑的个体——通过做从解决纵横字谜到撰写小说等各种事情——可以减缓疾病的进展。在其早期阶段，阿尔茨海默病并没有阻止有创造力的人工作。诺曼·洛克威尔继续绘画，艾丽丝·默多克继续写作，英国奇幻作家特里·普拉切特仍在写作并为阿尔茨海默病研究筹集资金。但是，从事智力任务可以显着阻止痴呆症的想法仍然没有得到证实。
连接心脏和大脑
然而，保持心血管健康——从而保持大脑的良好血液流动——可能会改善剩余健康神经元的机能。心血管疾病和阿尔茨海默病也具有共同的风险因素，包括高胆固醇。因此，身体健康可能普遍有益于保持健全的头脑。克伦克说：“如果你能保持心脏健康，它会有所帮助。” “它不会阻止淀粉样蛋白，但你可能会与之共存更长时间。”[参见克里斯托弗·赫尔佐格、亚瑟·F·克莱默、罗伯特·S·威尔逊和乌尔曼·林登伯格的“健壮的身体，健全的头脑？”；大众科学·心理，2009年7月/8月。]
芬兰和瑞典研究人员在2005年进行的一项人口研究指出，中年肥胖、高血压和高胆固醇是二十年内患痴呆症的关键风险因素——另一项数据表明，心脏健康和大脑健康是相关的。此外，至少有一个基因怪癖将大脑健康与心脏健康联系起来：携带脂蛋白E基因的变体ApoE4的人，这种蛋白质参与脂质代谢，似乎更容易患动脉粥样硬化和阿尔茨海默病。
如果像一些人认为的那样，阿尔茨海默病与糖尿病有关，那么心血管调节可能会在另一个方面有所帮助。在糖尿病中，身体无法制造胰岛素，或对胰岛素产生抵抗力，胰岛素将糖、淀粉和其他食物转化为能量。神经生物学家威廉·L·克莱因及其在西北大学的同事在2008年表明，β-淀粉样蛋白严重破坏了神经元细胞培养物中的胰岛素信号传导，这对记忆功能很重要，这表明大脑特异性糖尿病可能在阿尔茨海默病中发挥作用。与此观点一致的是，糖尿病患者患该疾病的几率高于平均水平。因此，诸如锻炼和健康饮食等可以降低一个人患糖尿病风险的习惯也可能降低他或她患阿尔茨海默病的几率。
对于德莫伊家族来说，经过验证的预防措施来得再快也不为过。罗斯的姑姑，49岁的洛瑞·麦金太尔已经遇到了令人担忧的困难。“这令人沮丧，”麦金太尔说。“有一天你知道一些事情，第二天，噗，你就不知道了。有时它会让你崩溃。”与许多阿尔茨海默病患者一样，她正在服用抗抑郁药。她补充说，性格也发生了变化：“你会对某些事情失去兴趣，比如打高尔夫球或做精细的工作。你不如以前擅长某些事情，并且倾向于避开它们。你经常重复事情。会有困惑。你需要花费双倍的时间才能把一天安排好。”
家族中那些在记忆力衰退之前检测呈阳性的不幸者只能等待和担忧。我忘记钥匙是因为正常衰老，还是我的失误是滑入罗纳德·里根（他自己也是受害者）所描述的“夕阳”的第一个迹象？为什么她的名字从我的脑海中溜走了？我为什么错过了那个转弯？最近结婚的罗斯知道，如果她的检测呈阳性，她就不会允许自己成为母亲。“我想要正常的生活，”她说。在这种不确定性中，她生下了一个孩子，现在是一个蹒跚学步的孩子，名叫布里安娜。
注：本文最初以“解码痴呆症”为标题印刷