了解大脑如何运作是我们这个时代最伟大的科学挑战之一，但尽管在通俗媒体中偶尔会给人留下这种印象，但研究人员距离一些基本的理解水平还很远。奥巴马政府的 BRAIN（通过推进创新神经技术进行大脑研究）倡议最近资助的一个项目是几种有望通过开发结合了纳米技术和光学的新工具来提供新见解的方法之一。
人脑中大约有 1000 亿个神经元。研究人员通过“电生理学”主要了解这些单个细胞的行为，该方法涉及将细电极插入细胞中以记录其电活动。我们还通过功能性磁共振成像 (fMRI) 等全脑成像技术，对大脑大致组织成部分专业化的解剖区域有了相当的了解，这些技术测量血液氧气水平如何随着工作更努力的区域需要更多氧气来为新陈代谢提供燃料而变化。然而，我们对大脑如何组织成支持记忆或感知等功能的分布式“回路”知之甚少。我们甚至对细胞是否被排列成可能充当这些网络中组件的“局部处理器”知之更少。
我们还缺乏关于大量细胞用来交流和互动的“代码”的知识。这一点至关重要，因为精神现象可能来自数千甚至数百万个相互作用的神经元的同步活动。换句话说，神经科学家尚未破译大脑的“语言”。加州理工学院的物理学家迈克尔·鲁克斯说：“第一阶段是了解大脑的自然语言是什么。如果你（在假设的语言检测器中）的分辨率太粗糙，以至于你对段落或章节进行平均，你就无法听到单个单词或辨别字母。”他是 2012 年发表在《神经元》杂志上的“大脑活动图”(BAM)论文的作者之一，该论文启发了 BRAIN 倡议。“一旦我们有了它，我们就可以用完整的句子与大脑对话。”
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这正是 BRAIN 旨在解决的差距。该计划于 2014 年启动，初始资金超过 1 亿美元，其想法是鼓励开发与比以前可能多得多的神经元相互作用的新技术。希望一旦研究人员了解大脑如何工作（具有细胞细节但遍及整个大脑），他们将更好地了解神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和精神疾病，如精神分裂症或抑郁症。
该领域目前最先进的技术是光学成像，主要使用钙指示剂——通过基因调整引入细胞的荧光蛋白，这些荧光蛋白会根据神经元放电引起的钙水平变化而发光。这些信号是使用产生光的特殊显微镜记录的，因为指示剂需要吸收光子才能发出这些光粒子。这可以与光遗传学相结合，光遗传学是一种基因改造细胞的技术，因此可以使用光激活它们，使研究人员能够观察和控制神经活动。
使用这些工具已经取得了一些令人难以置信的进步。例如，霍华德·休斯医学研究所的贾内利亚农场研究园区，由米莎·阿伦斯领导的研究人员在 2013 年在《自然方法》杂志上发表了一项研究，其中他们记录了斑马鱼幼虫大脑中几乎所有神经元的活动。斑马鱼幼虫被使用是因为它们很容易进行基因改造，体积小，而且最重要的是，透明。研究人员改进了一种称为光片显微镜的技术，该技术使用激光产生光平面，一次照射大脑的一个横截面。这些鱼经过基因工程改造，带有钙指示剂，因此研究人员能够生成神经活动的二维图像，然后将它们堆叠成三维图像，捕获斑马鱼 100,000 个脑细胞 90% 的活动。
尽管这项成就是非凡的，但它与所有将外部光导向大脑的“自由空间”光学技术都有一个局限性：光只能穿透到不透明组织中。使用双光子显微镜（使用高波长光），可以成像的最深组织是 2 毫米。这限制了在外部结构（皮质）比这更厚的动物中可以研究的区域。BRAIN 倡议的核心工作之一是突破这些限制。哥伦比亚大学的神经科学家拉斐尔·尤斯特说：“人们可以使用三光子成像来获得更深层次的成像。”他是钙成像的先驱，也是 BAM 论文的合著者。他说，这项技术现在能够穿透组织三毫米。（较高波长的光穿透得更远，但能量较少，因此需要更多的光子来照亮指示剂。）
鲁克斯领导的一个多学科研究小组正在采取另一种方法。他的团队最近获得了 BRAIN 拨款的资助，计划将光学方法与纳米技术相结合，以生产插入大脑但以光学方式与细胞相互作用的纳米级植入物，光线无法到达的深度。鲁克斯说：“使用光学技术进行远距离传感时，随着深度增加，你会损失分辨率；另一种模式是将东西植入大脑。”“只要你不移动太多组织，极细的导线可以缓慢植入并被耐受。”
他们称这项技术为“集成神经光子学”。针头或“柄”上布满了“发射器”和“检测器”像素，光波导（本质上是微小的光纤）将光线引导至发射器，发射器利用衍射将细胞大小的光束发送到大脑中。实际上，一个光学成像仪被放置在大脑内部。鲁克斯说：“它是许多不同构建模块的融合，将光子芯片技术应用于功能性大脑成像。”“想想如何利用所有这些砖块来建造一座与以往任何时候都不同的教堂，这令人兴奋。”
该项目的早期目标之一是从 1 立方毫米组织体积中的每个神经元进行记录。鲁克斯说：“我们不能一下子了解整个大脑，我们必须找到一些简化的难题。”“问题是：我们能否在未来 10 年内深入了解大脑中的某种区域处理器？”皮质中存在称为“皮质柱”的小结构，其内部连接密集，而外部连接稀疏，使其成为局部处理器的可能候选者。在小鼠中，这些结构的宽度为 1 毫米，1 立方毫米的体积包含大约 100,000 个细胞，换句话说，是早期研究的理想目标。
鲁克斯的小组也在将传统的电探针推向极限。他们制造了纳米探针，其针头的宽度与细胞相似（约 20 微米），上面布满了纳米电极，这些电极会戳入细胞之间的空间。但是，由于电极可以从单个细胞的活动嘈杂声中识别出信号的距离有限，因此每个电极平均只允许研究人员从一两个细胞进行记录。
此类探针目前可以从大约 1000 个神经元进行记录。将规模扩大到 100,000 个是一个“工程和财务问题”，鲁克斯说，但这必须分布在大脑中，因为记录 1 立方毫米组织中每个细胞的活动将涉及大约 70,000 个电极，这种侵入程度太有可能扰乱细胞功能并损坏组织。光子探针可能会解决这个问题。鲁克斯说：“对于光学询问而言，可以解析单个神经元的距离比电询问要长得多。”“我们可以拾取 20 到 50 个神经元，因此我们需要更少的记录站点，这意味着我们可以将事物隔开并减少扰动；这就是为什么这种方法看起来很有希望的原因。”
这种方法可能会在两年内实现从 1 立方毫米体积中的每个细胞进行记录的目标。如果一个探针可以与 100,000 个细胞交互，那么 10 个探针可以与一百万个细胞交互，这是该项目的最终目标。所有这些都有可能在比目前使用自由空间光学方法更深入的大脑内部完成，并且与使用“内窥镜”类型的方法将显微镜推入大脑深处相比，造成的损害更小（并从更多的神经元进行记录）。
一切都在与制造代工厂合作开发，因此该技术可以轻松批量生产并提供给研究界。初步测试将在小鼠中进行，但该项目的一位神经科学家、休斯顿贝勒医学院的安德烈亚斯·托利亚斯也研究非人类灵长类动物，并计划最终在猴子身上进行测试。
然而，将其扩展到人类并非易事。鲁克斯说：“将其转化为人类存在各种各样的问题。”“在不久的将来，这是不可能的。”首先，光遗传学涉及基因改造，人们可以理解地不愿改造自己的基因。此外，植入物在高等哺乳动物中的长期生物相容性尚不确定，尤其是在我们移动和呼吸时大脑会晃动。哈佛大学的生物物理学家亚当·科恩说：“大多数挑战可能都围绕着如何在不引起急性或慢性免疫反应的情况下植入这些柄。”“而且不会影响血液循环，刺破血管或在动物移动时出现问题。”然后还有打开头骨的外科手术问题。
最终可能应用于人类的另一种方法是“神经尘埃”。加州大学伯克利分校的工程师和神经科学家何塞·卡梅纳和他的同事们正在考虑采用包含无线通信技术的纳米级传感器。尤斯特说：“这个想法是制造小型传感器，记录来自局部区域的活动，并从大脑深处无线传输信息。”“这是更遥远的未来的第三个角度。”
同时，纳米光子学将受益于相关技术的进步，例如更好的指示剂。“单个尖峰的时间细节告诉我们大脑在做什么，”鲁克斯说。“而钙指示剂速度较慢，因此会模糊一些活动并丢失信息。” 电压指示剂速度更快，可以记录研究人员最感兴趣的神经信号，但它们产生的信号较弱且噪声较大。还有一些指示剂可以报告不同类型的活动——例如其他化学物质、神经递质，甚至是细胞运动部件的实际物理力。“大脑是一个复杂的化学系统，[该]用于大体积光学相互作用的技术将适用于许多不同的指示剂，”主要从事此类工具开发的科恩说。
潜在的应用是众多且意义深远的。“这些工具将使我们开始理解复杂的行为是如何从单细胞活动模式的整体中产生的，”科恩说。“人们还可以用它来探索疾病中哪些区域失调，以及这些模式如何导致疾病的症状。”脑机接口和神经假体是其他将受益的领域。“这可以解决因视神经受损而无法进行视网膜植入的人的视觉假体问题，”鲁克斯说。“我们可以对视觉皮层进行直接询问和模式刺激。”
哪种方法最终最有用并不是重要的问题。最终的答案很可能是一个组合。“桌面上有很多技术，它们不是相互排斥的，”尤斯特说。“这不是赢家通吃的局面。”