达尔文的进化思想如何驱动癌症药物使用的新方法

今年，美国至少将有 31,000 名男性被诊断出患有已扩散到身体其他部位（如骨骼和淋巴结）的前列腺癌。他们中的大多数人将接受技术精湛、经验丰富的肿瘤科医生的治疗，他们可以使用 52 种获批用于治疗该疾病的药物。然而，最终超过四分之三的男性将死于这种疾病。

已扩散的癌症，即转移性疾病，很少能治愈。尽管治疗有效，但患者死亡的原因有很多，但它们都可追溯到查尔斯·达尔文在 1859 年普及的一个思想，该思想解释了鸟类和龟类物种的兴衰。今天我们称之为进化。

将癌细胞想象成达尔文的加拉帕戈斯群岛雀，它们在不同的岛屿上有稍微不同的喙。雀类吃种子，每个岛屿上的种子都有不同的形状或其他特征。喙形最适合当地种子的鸟类获得了最多的食物，并拥有最多的后代，这些后代也具有特定的喙形。喙不那么适应的鸟类则无法生存。这种自然选择确保了不同的雀类，具有不同的喙，在每个岛屿上进化。关键是，当两组生物在同一个狭小的空间竞争时，更适应环境的一方获胜。

支持科学新闻报道

如果您喜欢这篇文章，请考虑支持我们屡获殊荣的新闻报道，方式是 订阅。通过购买订阅，您将帮助确保有关塑造我们当今世界的发现和思想的具有影响力的故事的未来。

癌细胞以类似的方式进化。在正常组织中，正常的非癌细胞之所以能茁壮成长，是因为它们非常适应它们从周围健康组织获得的生化生长信号、营养物质和物理线索。如果突变产生了一个不适应这些环境的癌细胞，那么它最初的机会不大：正常细胞在资源方面胜过它。但是，如果周围环境因炎症（有时是不断增长的癌症本身会导致这种情况）或衰老而进一步受损，癌细胞会表现得更好，并开始胜过曾经将其挤出的正常细胞。周围环境的变化最终决定了癌细胞的成功。

这是一个我们称之为适应性肿瘤发生的理论，我们已经发现证据支持它，即当我们改变实验动物的细胞环境时，癌症会爆发，尽管癌细胞的内部运作并没有改变。医生们还观察到，在患有组织紊乱疾病（如炎症性肠病）的人类中，癌症也会加速发展。总的来说，这意味着我们可以通过观察癌症的周围环境，而不是仅仅关注细胞内部的突变，来更好地理解癌症。通过减少炎症等过程引起的组织改变，我们可以恢复更正常的环境，并且——正如我们在动物研究中表明的那样——防止癌症获得竞争优势。

我们的进化视角也启发了一种不同的癌症治疗方法，我们已经在小型临床试验中成功地测试了这种方法。医生们向癌症倾倒大量化疗药物，试图杀死威胁的最后一点痕迹，起初这通常看起来很有效。肿瘤缩小或消失。但随后它又回来了，并且对曾经杀死这些细胞的药物产生了耐药性，这类似于破坏农作物的昆虫进化出对杀虫剂的耐药性。在一项针对前列腺癌患者的临床试验中，我们中的一位（盖滕比）尝试了一种替代焦土疗法的方法，仅使用足够的化疗来保持肿瘤微小，而不会完全杀死它。目标是维持一小部分易受攻击的化疗敏感细胞。该群体表现良好，足以阻止具有不良新特性（化疗耐药性）的细胞接管。在一组患者中，肿瘤通常在 13 个月后开始不受控制地生长，这种治疗方案已使肿瘤平均控制了 34 个月——药物剂量不到标准剂量的一半。

我们的预防和治疗策略的结果可能指向一种在癌症危及生命和肢体之前阻止癌症的方法，并拯救许多巨量有毒药物剂量疗法失败的患者。

我们为什么会得癌症？

如果您问几乎任何医生或癌症研究人员，“为什么衰老、吸烟或辐射暴露与癌症有关？”，您可能会得到一个简短的回答：“这些东西会导致突变。”这种评估部分是正确的。暴露于香烟烟雾或辐射确实会导致我们 DNA 中的突变，并且突变确实会在我们细胞中终生积累。突变可以为细胞提供新的特性，例如细胞分裂的过度活跃的生长信号、降低的死亡率，甚至增强侵入周围组织的能力。

然而，这种简单的解释，专注于细胞内部的变化，忽略了一个事实，即任何单个细胞的进化变化——或整个人类这样的细胞集合的进化变化的主要驱动力——都在外部，在细胞的环境中。

我们知道地球上物种的进化高度依赖于环境扰动，包括陆地、空气和水中的气体以及环境温度的剧烈变化。这些变化导致了对生物体新适应性特征的选择，产生了惊人的多样性。正如达尔文在 1859 年的《物种起源》中所写：“由于这种生存斗争，任何变异，无论多么微小，无论出于何种原因，如果它在任何程度上对任何物种的个体有利，在其与其他有机生物和外部自然的无限复杂关系中，都将倾向于保存该个体，并将通常由其后代继承”（强调添加）。达尔文提出，对有限资源的竞争将推动对具有最适应环境特征的个体的选择。当环境发生变化时，这些压力也会随之改变，从而选择更适合新环境的新特征。

类似的达尔文动力学应该适用于我们体内癌症的进化。尽管我们接受过分子生物学家（德格雷戈里）和医生（盖滕比）的培训，但进化和生态学一直让我们着迷。我们对这些领域的广泛阅读，最初是由我们认为与日常工作无关的好奇心驱动的，揭示了进化驱动力和我们对癌症发展和癌症患者对治疗的反应的观察之间未被重视的相似之处。

例如，癌症研究人员通常认为，致癌突变总是会给获得它的细胞带来优势，但我们认识到一个经典的进化原则在起作用：突变不会自动帮助或阻碍生物体。相反，其影响取决于当地环境的特征。在达尔文的雀类中，没有“更好”的喙形本身，但某些喙在某些条件下可以提高生存率。同样，我们推断，开启致癌基因的突变不会给细胞提供固有的优势，事实上，如果它使该细胞更难利用其周围组织的资源，则可能是不利的。

古生物学家尼尔斯·埃尔德雷奇和斯蒂芬·杰伊·古尔德的间断平衡理论也启发了我们，他们指出，物种通常在数百万年的化石记录中保持稳定的特征，只是在对剧烈的环境变化做出反应时突然迅速进化。这个概念激发了我们对某些组织最初可能不利于细胞突变的方式的想法，但这些组织的变化，例如吸烟者肺部的损伤和炎症，可能会刺激进化变化——有时会导致癌症。

我们首先在与衰老相关的骨髓变化中看到了这种动态，这些变化导致了白血病的发展。在德格雷戈里位于科罗拉多的实验室中，柯蒂斯·亨利（现就职于埃默里大学）和安德里·马鲁西克（现就职于莫菲特癌症中心）与年轻和年老小鼠组合作，在少数小鼠的骨髓干细胞中创造了相同的致癌突变。结果表明，相同的致癌突变对这些细胞的命运可能产生非常不同的影响，具体取决于年龄：这些变化促进了老年小鼠（而非年轻小鼠）中突变细胞的增殖。决定性因素似乎不在于突变细胞，而在于周围正常细胞的代谢和基因活动。例如，骨髓老年小鼠的非突变干细胞中，对干细胞分裂和生长重要的基因的活性降低，但当我们将致癌突变引入这些细胞时，这些细胞的活性得到了恢复。然而，帮助这些细胞的突变对小鼠产生了不良影响。这些干细胞通常在身体的免疫系统中产生关键角色，但癌突变版本的细胞的种群爆炸反而导致了白血病的发展。

另一方面，年轻小鼠组织中健康的年轻干细胞已经具有与周围环境可以提供的水平相匹配的生长和能量利用水平。因此，当我们引入致癌突变时，这些细胞并没有从中受益。突变细胞群没有生长。通过支持现状，年轻可以抑制肿瘤。

这一切有什么意义？虽然我们可以通过不吸烟并远离其他致突变暴露来避免一些突变，但我们一生中在细胞中积累的许多（如果不是大多数）突变是无法避免的。但这种对组织环境的新关注引入了一种限制癌症的方法：逆转衰老、吸烟和其他损害引起的组织改变将降低致癌突变的成功率。突变仍然会发生，但它们不太可能给细胞带来优势，因此不会大量生长。

当然，没有青春之泉可以逆转或预防衰老。做我们知道应该做的事情，例如锻炼、均衡饮食和不吸烟，可以改善我们组织的维护，这可能是我们目前可以使用的最佳策略。但是，如果我们能够弄清楚哪些关键组织环境因素有利于癌症发展，我们应该能够改变这些因素以限制恶性肿瘤。事实上，在我们的老鼠实验中，我们表明，当我们降低老年小鼠体内引起炎症和组织损伤的蛋白质的活性时，带有致癌突变的细胞不会增殖；正常细胞保持其优势。但我们必须谨慎行事。在生活在无菌笼子中的小鼠中阻止炎症可能会减少癌症，但在现实世界的人们中采取类似的策略可能会限制对感染的防御，因为炎症是我们免疫反应的一部分。

从预防到治疗

除了初级预防之外，对进化的理解还可以通过减少癌细胞产生耐药性的恶性倾向，帮助使现有癌症的疗法更有效。耐药性的进化发生在其他领域。也许最熟悉的例子是农民和破坏农作物的昆虫之间长达数百年的竞争。一个多世纪以来，农药制造商不断生产新的产品，但害虫总是进化出耐药性。最终，制造商们认识到，试图通过在田地里喷洒高剂量的农药来根除害虫会使问题变得更糟，因为这是一种称为竞争释放的进化过程。

为了理解竞争释放，请记住，占据田地的大量昆虫群体中的所有昆虫都在不断地相互竞争食物和空间，而且它们并不完全相同（癌细胞的情况也是如此）。事实上，对于几乎每个特征，包括对杀虫剂的敏感性，群体内部都存在不可避免的变异性。通过喷洒大量的杀虫剂（或施用大剂量的化疗），农民（或肿瘤科医生）可能会杀死绝大多数昆虫（或癌细胞）。然而，少数昆虫（或细胞）具有使其不易受攻击的特征，并且随着高度易受攻击的生物被清除，耐药性生物开始蔓延。一种称为综合虫害管理的农业策略试图通过谨慎使用杀虫剂来应对这种情况。农民不是试图根除害虫，而是只喷洒足够的杀虫剂来控制它们并降低作物损害，而不会导致竞争释放。通过这种方式，害虫对杀虫剂的敏感性得以保持。

医学界已经从抗生素中吸取了类似的教训：必须停止过度使用，以遏制不断产生耐药性病原体的持续进化周期。但这一教训尚未在癌症领域扎根。

就像过去向田地喷洒大量杀虫剂的农民一样，今天的医生通常以“最大耐受剂量 (MTD) 直至疾病进展”的方式对患者进行化疗。几乎所有癌症药物也会损害身体的正常组织，这些副作用可能非常令人不适，甚至致命。MTD 意味着给药量仅略低于杀死患者或引起无法忍受的副作用的剂量。给出相同的治疗“直至疾病进展”源于传统的治疗成功指标，该指标基于肿瘤大小的变化。当肿瘤缩小且治疗被放弃时，药物被认为是成功的，如果肿瘤变大则放弃治疗。

对于大多数患者和医生来说，旨在通过持续施用尽可能多的致命药物来杀死最大数量癌细胞的治疗方法感觉是最佳方法。但与昆虫和传染病的控制一样，在不可治愈的癌症背景下，这种策略在进化上通常是不明智的，因为它引发了一系列事件，实际上加速了耐药性癌细胞的生长。

从害虫控制中吸取的另一个进化教训是，“耐药性管理计划”可以将不受欢迎的种群控制在一定范围内，通常是无限期地。这种策略也能为患有不治之症的患者带来更好的结果吗？答案尚不清楚，但实验研究和早期临床试验的迹象表明，它可能确实如此。

对于一位在一个月抗癌药物治疗后肿瘤缩小了 50% 的患者，基于进化的策略是停止治疗。只有当我们从过去的经验中知道，可用的治疗方法——化疗、激素疗法、手术、免疫系统增强剂——无法治愈该患者的癌症时，才会使用这种方法。由于无法实现治愈，因此目标是尽可能长时间地阻止肿瘤生长和转移。通过停止治疗，我们将留下大量对治疗敏感的癌细胞。然后肿瘤将开始再生并最终达到其先前的大小。然而，在此再生期间，由于不会进行化疗，因此大多数肿瘤细胞仍然对该抗癌药物敏感，而不是对其产生耐药性。实际上，我们将使用我们可以控制的敏感细胞来抑制我们无法控制的耐药细胞的生长。因此，与持续施用最大剂量的传统方法相比，该治疗将能够将肿瘤控制更长时间，并且由于药物剂量将显着减少，因此毒性更小，生活质量更高。

盖滕比的实验室于 2006 年开始使用数学模型和计算机模拟来研究该方法。尽管此类模型很少用于癌症治疗计划，但大量可能的治疗方案要求我们采用物理学中常见的、数学结果有助于定义可能成功的实验方法的方法。我们的模型定义了我们想要测试的药物水平。下一步是在小鼠实验中尝试这些剂量，这样做证实了基于进化的策略可以大大改善肿瘤控制。

结果非常好，足以促使我们进入临床并对人类癌症患者进行测试。莫菲特癌症中心的肿瘤科医生张劲松加入了我们的行列，他治疗前列腺癌男性患者。在张劲松以及数学家和进化生物学家的帮助下，我们开发了一个前列腺癌细胞在治疗期间进化动力学的模型。我们使用该模型模拟了前列腺癌对肿瘤科医生施用的各种药物剂量的反应。然后，我们一遍又一遍地运行这些遭遇，直到我们找到一系列剂量，这些剂量可以在最长时间内控制癌症，而不会增加耐药性细胞的数量。

接下来，我们要求患有已转移到其他部位的侵袭性前列腺癌的患者（医生无法从体内完全消除的那种）自愿参加临床试验。到目前为止，患者的结果非常好。在招募的 18 人中，仍有 11 人正在接受治疗。标准疗法通常将转移性前列腺癌的控制时间平均维持约 13 个月。在我们的试验中，平均肿瘤控制时间至少为 34 个月，并且由于我们一半以上的患者仍在积极接受治疗，我们尚无法对他们的治疗效果设定上限。此外，这种控制是在仅使用患者在标准治疗中接受的药物剂量的 40% 的情况下实现的。但这对于这种治疗方法来说仍然是早期阶段。仅仅因为它在前列腺癌中有效并不意味着它在例如胃癌中也有效。并且可能很难说服患者，即使是患有不治之症的患者，最好的方法不是杀死尽可能多的癌细胞，而是杀死尽可能少的癌细胞。

癌症的规律

在许多方面，癌症发展和治疗的进化模型有助于消除癌症的“神秘感”。这种疾病在没有任何明显原因的情况下发作的倾向，以及即使在高度有效且通常具有高度毒性的治疗后也能克服和复发的这种能力，在患者和护理人员看来，既复杂得令人绝望，又神奇得令人敬畏。相比之下，了解癌症像所有其他生命系统一样遵守进化规律，可以让我们有信心我们有机会控制它。即使没有治愈方法，通过利用我们对进化动力学的理解，我们也可以战略性地改变治疗方法，以获得最佳结果。预防策略可以 направлены на 帮助在体内创造组织环境，使正常细胞优于癌细胞。

一个多世纪以来，癌症研究界一直在寻找“银弹”——可以消除所有癌细胞，同时保留所有正常细胞的药物。癌症一直在利用进化来规避这些药物。但我们也可以利用进化。我们有机会扩展达尔文及其后继者的工作，以开发更现实的方法来预防和驯服这种致命疾病。