细菌可能是随着 2016 年布鲁塞尔机场爆炸案中的弹片进入她的身体的。或者，微生物也可能是搭乘用于治疗她伤口的手术器械进入的。无论哪种方式，“超级细菌”都拒绝被消灭，尽管经过多年的抗生素治疗。
这位女士在恐怖袭击中幸存下来，但却被耐药性<0xC2><0xA0>肺炎克雷伯菌所困扰，这是一种细菌菌株，通常由住院手术患者感染。只有将抗生素与一种新的实验性治疗方法结合使用，医生们才最终摆脱了她的超级细菌。
像这种破坏性的耐药性细菌感染非常普遍，它们代表着对全球健康日益增长的威胁。2019 年，耐抗生素细菌直接导致全球约 127 万人死亡，并促成了另外 368 万人死亡。仅在美国，耐药性细菌和真菌每年共同导致估计280 万例感染和 35,000 例死亡。
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而且问题还在变得更糟：美国疾病控制与预防中心 (CDC) 追踪的 18 种令人担忧的细菌中有七种正变得对被认为是维持公共健康所必需的常用抗生素更具耐药性。与此同时，制药公司在开发能够击败这些微生物的新抗生素方面进展缓慢。目前在研的抗生素中，只有不到 30 种针对世界卫生组织 (WHO) 定义的“优先”细菌，而且这些药物中的大多数仍然像它们的前辈一样容易产生耐药性。
因此，一些科学家正在传统抗生素之外寻找不会助长超级细菌兴起的新武器。他们新兴的武器库包括杀死细菌的病毒；CRISPR；以及杀灭微生物的分子。他们希望这些实验性疗法（其中一些已在患者身上进行了测试）能够杀死超级细菌，而不会促进耐药性的产生。
德国亥姆霍兹 RNA 感染研究所 RNA 合成生物学研究小组负责人蔡斯·贝塞尔告诉《生命科学》：“对我来说，愿景是我们超越抗生素，真正看到更广泛的选择。”
但在这些新疗法准备好投入使用之前，世界需要控制对抗生素的过度使用和误用，专家表示，这正在加速这些救命药物变得过时的速度。
抗生素耐药性的出现和传播方式
抗生素要么直接杀死细菌，要么减缓其生长，让免疫系统完成剩下的工作。这些药物通过多种方式发挥作用——例如，通过阻止细菌构建坚固的细胞壁或复制其DNA。减缓生长的抗生素通常会破坏核糖体，即细菌细胞制造蛋白质的工厂。
许多抗生素针对完全相同的分子靶点，所谓的广谱抗生素的机制非常通用，以至于它们对细菌的两大类都有效：革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，它们的区别在于细胞壁的组成和厚度。特别是广谱抗生素，迫使体内有害和有益的细菌都进化出防御策略，以排出或禁用药物，或改变其靶点。
细菌可以通过随机 DNA 突变或通过称为水平基因转移的过程与其他细菌交换“耐药基因”来获得这种防御能力。通过进行这些基因转移，细菌可以将这些突变迅速传播到体内和环境中的其他细菌种群。
在医疗保健以及农业中滥用抗生素，为细菌提供了无数次产生耐药性的机会，增加了曾经可治疗的感染将变得危及生命的风险。
利用病毒对抗细菌
抗生素的拟议替代方案之一是一个多世纪前首次提出的，早于 1928 年青霉素的发现。称为噬菌体疗法，它使用感染细菌的病毒，称为噬菌体，或简称为“噬菌体”，它们通常通过侵入细菌细胞并从内部将其裂解来杀死细菌。
噬菌体还可以迫使细菌放弃其耐药工具包中的关键工具。例如，一种名为 U136B 的噬菌体可能对大肠杆菌产生这种影响。为了渗透大肠杆菌，噬菌体使用一种外排泵，大肠杆菌通常使用这种蛋白质将抗生素泵出细胞。如果大肠杆菌试图改变这种泵来逃避噬菌体，它会降低细菌泵出抗生素的能力。
耶鲁大学噬菌体生物学和治疗中心主任保罗·特纳说，与抗生素不同，细菌不太可能对噬菌体疗法产生广泛的耐药性。
特纳和其他专家得出结论，“如果噬菌体疗法在全球范围内使用，它不会像抗生素的使用那样导致普遍耐药性的问题，”他告诉《生命科学》。
原因如下：抗生素耐药性因抗生素的误用和过度使用而急剧加速，尤其是广谱抗生素，它们对多种细菌有效。相比之下，噬菌体可能具有比窄谱抗生素更窄的靶点——例如，靶向仅在一个或几个菌株（在一个细菌物种内）中发现的蛋白质。
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目标细菌仍然可能对单个噬菌体产生耐药性——但通过选择正确的噬菌体组合，科学家可以使细菌的进化付出代价，特纳说。这种代价可能是毒力降低或对抗生素的脆弱性增加。
迄今为止，噬菌体疗法主要通过称为“同情使用”的监管框架在患者身上进行测试，例如布鲁塞尔机场爆炸案的受害者，他们的感染没有其他治疗选择。噬菌体疗法在这些情况下已显示出成功，并且在一项最近对 100 名接受噬菌体和抗生素治疗的患者进行的观察性研究中也显示出成功。
然而，到目前为止，在临床试验中，噬菌体疗法通常并没有比标准抗生素或安慰剂效果更好。最近两项试验的初步结果暗示了该疗法在特定肺部和足部感染中的有效性，但完整结果尚未公布。
特纳说，未来试验的成功将是噬菌体进入临床的关键。他补充说，这些试验将必须证明该疗法对多种类型的感染有效，确定剂量，并确认噬菌体疗法不会损害体内有益的细菌。
利用细菌的防御机制来对抗它们
尽管 CRISPR 技术因其强大的基因编辑工具而闻名，但它实际上是从许多细菌中发现的免疫系统 CRISPR-Cas 改编而来的。
该免疫系统的关键组成部分包括分子剪刀（称为 Cas 蛋白）和DNA 片段的记忆库，细菌已从曾经感染过它的噬菌体中收集了这些片段。通过利用其记忆库，CRISPR-Cas 可以引导其致命的剪刀精确地定位入侵噬菌体的 DNA，并像剪彩带一样将其剪断。
但是，有时，CRISPR-Cas 不会攻击噬菌体，而是会意外地攻击细菌细胞自身的 DNA，从而引发致命的自身免疫反应。这种现象启发了贝塞尔和他的同事探索使用 CRISPR-Cas 来粉碎细菌细胞的 DNA。
贝塞尔告诉《生命科学》：“它的真正吸引力在于它是一种序列特异性工具”，这意味着它只针对您告知它的 DNA，而不是其他细菌中存在的序列。因此，一旦施用于患者，“CRISPR 机制会进入一组细胞，但只有那些具有您选择的序列的细胞才会被攻击和杀死。”
如何将 CRISPR-Cas 导入正确的细菌？各个研究小组正在测试不同的递送方法，但目前，最好的策略似乎是将 CRISPR 机制加载到感染目标细菌的噬菌体中，贝塞尔说。
贝塞尔是 Locus Biosciences 的联合创始人兼科学顾问，该公司目前正在一项中期、约 800 人的试验中测试CRISPR 增强型噬菌体疗法。这种方法将噬菌体的杀菌能力与 CRISPR-Cas 破坏细菌必需基因的能力相结合。与无 CRISPR 的噬菌体疗法一样，需要进行临床试验来确定该疗法的安全性和适当剂量。
贝塞尔说：“我可以看到这些[疗法]在 5 到 10 年的时间范围内出现。”
设计分子杀死细菌
除了噬菌体和 CRISPR 之外，科学家们还在开发抗生素替代品，这些替代品利用杀菌肽（蛋白质构建块的短链）和酶（启动化学反应的特殊蛋白质）。这些分子与抗生素的不同之处在于，它们可以通过靶向细菌蛋白质来杀死非常窄范围的细菌，而细菌蛋白质不容易对其攻击产生耐药性。
实验室制造的分子，称为肽核酸 (PNA)，是一些最有希望的候选分子。这些工程分子可以设计为阻止细菌细胞构建对其生存至关重要的必需蛋白质。PNA 通过附着到特定的mRNA（遗传分子，将构建蛋白质的指令从细胞的控制中心传递到其蛋白质构建位点）上来实现这一点。然而，PNA 无法自行进入细菌细胞，因此它们通常附着在其他肽上，这些肽很容易穿过细菌细胞壁。
贝塞尔解释说，通过靶向细胞在不损害自身的情况下无法改变的蛋白质，PNA 可以避免引发耐药性。工程分子还可以制成靶向直接导致抗生素耐药性的蛋白质，例如，用于将抗生素泵出细胞的外排泵或能够禁用药物的酶。通过清空细菌的耐药工具包，PNA 可以使其容易受到标准治疗的影响。
抗菌 PNA 仍在实验室培养皿和动物中进行测试，尚未进入人体试验。而且，科学家需要确保基于 PNA 的治疗不会无意中干扰人类细胞或有益细菌。
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除了像 PNA 这样的肽之外，称为溶菌酶的酶是另一种有希望的治疗选择。溶菌酶在自然界中被噬菌体用来从内部裂解细菌。它们就像微小的剑，可以切开细菌细胞的外壁，使其内脏溢出。分子军刀不太可能促进耐药性，因为细菌不容易改变溶菌酶靶向的必需细胞壁成分。
溶菌酶在接触后迅速杀死细菌，并且它们可能非常特异性，杀死某些类型的细菌，同时放过其他类型的细菌。此外，溶菌酶可以在实验室中进行调整，以改变它们靶向的细菌，提高其效力并提高其在体内的持久性。
一些溶菌酶已进入中期和后期人体试验，有数百名参与者，在这些试验中，它们已作为抗生素的辅助治疗方法进行了测试，但获得了喜忧参半的结果。
同时，抗生素管理可以拯救生命
在这些下一代细菌杀手上市之前，必须立即采取措施来阻止超级细菌的抬头，首先要防止滥用抗生素，因为滥用抗生素会迫使细菌进化出耐药性。
例如，四项INSPIRE-ASP 试验的首席研究员、联邦资助的研究旨在改善医院抗生素使用的Shruti Gohil 医生说，医生可以更加努力地确认患者的感染是由细菌而不是病毒引起的，然后再开抗生素。其他保障措施可以包括审计医生的处方，看看是否可以使用窄谱药物代替广谱药物，或者要求对最广谱的药物进行特殊批准。Gohil 说，这些步骤不仅在医院至关重要，而且在从初级保健到牙科等所有开抗生素的地方都至关重要。
医生与其患者之间的每次互动都很重要。
Gohil 强调说，“通过降低个人风险，您可以预期会降低总体人群水平的风险”，并最终降低多药耐药菌的流行率。
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