使用信使RNA (mRNA) 制成的两种疫苗已证明在抵抗COVID-19方面取得了巨大成功，但根据本周发布的初步报告，第三种基于mRNA的候选疫苗在最终阶段试验中遭遇失败。研究人员现在正在询问原因——有些人认为，mRNA化学类型选择可能是罪魁祸首。任何见解都可能有助于指导未来针对COVID-19或其他疾病的mRNA疫苗的设计。
受困试验背后的公司CureVac位于德国蒂宾根，于6月16日宣布了来自一项40,000人试验的初步数据，数据显示其两剂疫苗在预防疾病方面的有效率仅为47%。
CureVac的mRNA疫苗预计比辉瑞-BioNTech和莫德纳公司早期生产的mRNA疫苗更便宜，并且在冷藏存储中保存时间更长。许多人曾希望它可以帮助扩大mRNA疫苗在低收入国家的覆盖范围，欧洲国家预计将订购数亿剂。
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“我绝对感到惊讶——也很失望，”佐治亚理工学院亚特兰大分校的生物医学工程师菲利普·桑坦杰洛说，他曾与许多以mRNA为重点的公司合作，包括CureVac。
他和其他人怀疑，CureVac决定不像辉瑞-BioNTech和莫德纳那样调整其mRNA的生化组成，可能是其表现不佳的原因——尽管现在确定这一点还为时过早。
变种问题
CureVac 高管将糟糕的结果归咎于冠状病毒变种数量众多——包括在秘鲁首次发现的 Lambda 变种等新兴变种——这些变种在欧洲和拉丁美洲的十个国家/地区传播，该公司正在这些国家/地区进行试验。在科学家获得基因序列的 124 例 COVID-19 病例中，只有一例是由 SARS-CoV-2 的原始版本引起的。
但是，其他 mRNA 疫苗在面对变种时表现得好得多。
例如，英国的研究人员报告称，辉瑞-BioNTech 疫苗对 Alpha 变种（最初在英国发现）引起的 COVID-19 症状病例提供 92% 的保护，对 Delta 变种（最初在印度报告）提供 83% 的保护。卡塔尔的一项研究也发现，该疫苗对 Alpha 毒株的有效率约为 90%，对南非出现的 Beta 变种的有效率约为 75%。
功效方面的这些差异导致试验研究人员和其他科学家认为问题出在疫苗本身。
现实剂量
“我最好的理解是剂量是罪魁祸首，”蒂宾根大学医院的传染病专家彼得·克雷姆斯纳说，他正在领导 CureVac 的临床研究。
在 I 期测试中，克雷姆斯纳和他的同事评估了每次注射 2 至 20 微克 mRNA 的剂量。在较高剂量水平下，疫苗引起了太多的副作用，试验参与者经常抱怨严重的头痛、疲劳、发冷和注射部位疼痛等问题。
在 12 微克时，疫苗被证明更耐受，所有接受者都产生了阻止病毒进入细胞的抗体。但是，这些“中和”抗体的水平相对较低——与从 SARS-CoV-2 感染中康复的人体内发现的量相当，但远低于接受更高剂量的莫德纳和辉瑞-BioNTech 疫苗的接受者体内的水平。
圣地亚哥加利福尼亚州一家专注于 RNA 的生物技术初创公司 Replicate Bioscience 的首席执行官纳撒尼尔·王说，那么，CureVac 的疫苗表现不佳也许并不奇怪。他说，早期测试中那些低抗体滴度“已经是一个危险信号”。
一些研究人员想知道为什么疫苗不能以更高剂量给药而不会引起副作用。
mRNA 疫苗封装在其中的微小脂质泡——以帮助将其遗传有效载荷输送到细胞中——可能会引发副作用，例如 CureVac 试验记录的那些副作用。但桑坦杰洛说，CureVac 和辉瑞-BioNTech 疫苗使用的脂质泡实际上没有区别，如果不是完全相同的话。
他和其他人认为问题可能在于 mRNA 序列。
修饰的RNA
所有三种 mRNA 疫苗都编码一种冠状病毒刺突蛋白，这有助于病毒颗粒穿透人类细胞。但是，莫德纳和辉瑞-BioNTech 疫苗使用修饰的 RNA，将一种名为假尿苷的 mRNA 核苷酸——它类似于尿苷，但包含自然修饰——代替尿苷本身掺入。据认为，这可以规避人体对外来 mRNA 的炎症反应。CureVac 的疫苗使用正常的尿苷，并依赖于以不影响其编码蛋白的方式改变 RNA 字母序列，但有助于疫苗逃避免疫检测。
修饰 mRNA 的支持者长期以来一直认为，化学调整是疫苗技术成功的关键。德鲁·韦斯曼是费城宾夕法尼亚大学的免疫学家，他在 2000 年代中期共同发现了假尿苷在这方面的重要性4，他将其描述为“抗体和中和水平的最佳平台”。鉴于新的 CureVac 数据，许多与《自然》杂志交谈的科学家都同意。
“修饰的 mRNA 赢得了这场比赛，”比利时根特大学的 mRNA 疫苗研究员雷恩·维贝克说。
对于 CureVac 的耐受性问题，还有其他几种可能的解释。CureVac 序列的非编码区域的结构差异可能起作用。或者，CureVac 疫苗较高的储存温度可能会加速小瓶中 mRNA 的分解，从而产生会引起免疫反应的遗传密码片段。并且，原则上，如果在公司的生产过程中引入了任何杂质，这些杂质也会产生相同的效果。
因此，对于一些科学家来说，现在得出结论还为时过早。“关于哪种技术更好，陪审团仍在评议，”前制药主管杰弗里·乌尔默说，他现在为疫苗研究问题提供咨询。他预测，修饰的和未修饰的 mRNA 都将在不同的背景下有用。“可能没有一种万能的解决方案可以解决所有问题。”
CureVac 希望其疫苗——或至少其未修饰的 mRNA 技术——可能最终会成功。该公司正在继续其试验，并预计在未来几周内进行最终分析。华盛顿特区彼得森国际经济研究所的疫苗供应专家雅各布·柯克加德说，在公共卫生层面上，即使疫苗失败，“我认为它也不会让世界倒退多少”。
他指出，另一种第二代疫苗在物流销售点方面与 CureVac 的疫苗有很多相同之处，例如长期冷藏存储，并且经受住了变种挑战。本周早些时候，马里兰州盖瑟斯堡的 Novavax 报告称，其基于蛋白质的疫苗在美国进行的一项大型试验中，预防 COVID-19 的有效率超过 90%，该试验是在 Alpha 变种流行时进行的。
柯克加德说，其他疫苗的生产规模足以弥补 CureVac 产品的不足。
CureVac 与伦敦的葛兰素史克公司合作，还在开发第二代 COVID-19 疫苗，该疫苗与其前身一样，使用未修饰的 mRNA，但经过微调，使其引发的中和抗体水平高出约十倍，根据来自大鼠和猴子研究的数据。“我们的优化从未停止，”CureVac 的首席技术官马里奥拉·福廷-姆莱切克说。“现在说未修饰的天然信使 RNA 不是一种选择还为时过早。”人体试验计划于今年晚些时候启动。
本文经许可转载，并于 2021 年 6 月 18 日首次发表。