保罗·埃尔利希刚刚将苯胺染料——用于给蓝色牛仔裤染色——注射到老鼠的血液中。多年来，这位免疫学家一直在研究染色细胞的方法，使它们在显微镜下更清晰可见，而苯胺看起来很有希望。很快，这只动物的所有肌肉、血管和器官都变成了深靛蓝色。但由于某些令人困惑的原因，中枢神经系统——大脑和脊髓——仍然未被触及。
埃尔利希于 1885 年在柏林夏里特医院进行的这项实验，为血脑屏障提供了早期证据——血脑屏障是一道重要的墙，控制着血液中的哪些分子可以进入大脑或神经通路。氧气、糖和氨基酸被允许进入；大多数化合物被挡在外面。因此，大脑可以在一个安全的边界内完成其工作，这是任何其他器官都无法获得的。这很方便，因为空气、水和食物中的物质——以及毒素甚至身体自身的激素——都可能严重损害大脑的功能。轻易进入会很快导致精神混乱。
然而，这种出色的防御机制可能成为治愈脑部疾病的可怕障碍。几乎没有治疗药物能够穿透这道屏障。加州大学洛杉矶分校医学教授威廉·帕德里奇说，98% 对中枢神经系统有一定作用的药物无法进入大脑。药物无法对抗脑膜炎、狂犬病、肿瘤、阿尔茨海默病或多发性硬化症，因为它们无法到达疾病肆虐的部位。尽管如此，科学家们已经大大提高了他们对血脑屏障用于允许或拒绝进入的复杂机制的理解，并且他们正在设计方法来利用这些机制将治疗药物偷偷运送进去。
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禁止通行
血脑屏障可能很难可视化。它不是位于头部底部的一个过滤器，也不是包围大脑和脊髓的信封。它是一层特殊的、紧密结合的细胞——就像地毯一样——排列在所有进入大脑和脊髓的小血管的内壁上。就像肩并肩站立的士兵一样，这些内皮细胞只允许某些分子从它们一侧的血液中进入另一侧的神经细胞区域。
哈佛医学院的教员托马斯·里斯和莫里斯·卡诺夫斯基于 1967 年首次使用电子显微镜使血脑屏障可见。他们发现内皮细胞紧密地排列在血管壁上。坚韧的蛋白质将每个内皮细胞与其邻居连接起来，填补了它们之间的空间，因此任何东西都无法挤过去。（在为其他器官服务的血管中，内皮细胞连接松散，因此物质可以很容易地在它们之间滑动。）血液中的分子到达神经组织的唯一方法是直接穿过内皮细胞体本身。
当然，大脑不可能完全被封闭。它的细胞需要营养物质才能生存和正常运作。由于其微小的尺寸，氧气等分子可以直接扩散穿过守卫细胞体。但酒精、尼古丁、海洛因和派对药物摇头丸也是如此[参见前两页的方框]。较大的分子，如葡萄糖，通过选择性门道被输送进来，而其他分子，如铁，则被包裹在特殊的转运蛋白内部，这些转运蛋白会渗入细胞。
一些物质，尤其是摇头丸，实际上在穿过屏障时会损坏屏障。波士顿大学药理学教授布莱恩·山本给老鼠服用了这种派对药物，然后给它们注射了一种通常太大而无法穿过血脑屏障的染料。染料很容易到达大脑。老鼠没有再服用摇头丸，但即使在 10 周后，新注射的染料仍然能够进入大脑。摇头丸使血脑屏障在很长一段时间内变得更具渗透性——使大脑暴露于病原体。山本无法说出该药物对人类的影响持续多久，但大鼠生命中的 10 周相当于人类的五到七年。
某些病毒和细菌，如引起狂犬病、脑膜炎和霍乱的病毒和细菌，通过攻击内皮细胞上的蛋白质来欺骗血脑屏障，迫使栅门打开。脑组织可能随后变得危险地发炎，但至少有一个积极的后果：肿胀削弱了屏障，使免疫系统细胞更容易挤过去并抵抗感染。
在多发性硬化症的情况下，相同的机制失控了。成群的免疫细胞涌入大脑，加剧了炎症反应。多发性硬化症确实是一种血脑屏障疾病；只有在免疫细胞突然能够涌过边界后，它们才会攻击神经周围的髓鞘。这些髓鞘隔离神经，使它们能够快速而清晰地传导信号；随着髓鞘被破坏，神经冲动变得不稳定和破坏性。
特洛伊木马
许多可能对抗脑部疾病的治疗药物都太大，无法像摇头丸和海洛因那样在不被注意的情况下扩散穿过。具有讽刺意味的是，另一种防御机制阻止了甚至小型药物穿过屏障的运输。所谓的输出泵在“外来”分子开始穿过内皮细胞时将其捕获，并将入侵者驱逐回血液中。因此，科学家们正在设计技巧来偷偷绕过输出泵或暂时禁用它们。
德国汉诺威兽医大学的研究人员构建了一种阻断分子，该分子与控制泵的蛋白质结合，阻止该蛋白质启动泵送动作。在大鼠身上，抑制剂使屏障更具渗透性。对癫痫患者的初步测试减少了与泵过度活跃相关的癫痫发作次数。
然而，这种通用方法存在一个基本问题。禁用大脑中的输出泵也会禁用保护全身其他器官的衬里的泵，使它们暴露于通常被排斥的有害物质的涌入。因此，德国海德堡大学药学院和分子生物技术研究所的生物化学家格特·弗里克正在尝试一种不同的方案：为药物设计伪装。
弗里克和他的团队正在制造称为脂质体的小型空心球体，这些球体将像特洛伊木马一样偷偷将药物穿过墙壁。这些球体由脂质——脂肪复合物——制成，并在脂质包围的上皮细胞中滑动，同时将药物分子保存在其空心核内。他还在脂质体外部粘贴天然抗体，这些抗体可以附着在墙壁上的受体上，从而反过来将脂质体拉过去[参见第 36 页和第 37 页的方框]。在加州大学洛杉矶分校，帕德里奇也取得了类似的成功。维克多·沙舒阿曾是哈佛医学院的生物医学研究员，他使用脂肪酸偷偷输送多巴胺，这是一种在几种脑部疾病（如帕金森病）中缺乏的神经递质。
医生已经使用这种特洛伊木马——有时称为药物出租车——将药物输送到其他器官，例如，以对抗胃癌。对于大脑，研究人员迄今为止仅在实验动物身上使用了这种方法；临床人体研究仍在计划阶段。
弗里克的研究小组还在与北卡罗来纳州三角研究园的国家环境健康科学研究所合作研究烷基甘油。这些分子可溶于脂质和水，并且在有限的测试中已成功地打开了化疗化合物的屏障。由于原因尚不完全清楚，烷基甘油仅在几分钟内打开重要的屏障，以便治疗剂可以穿过。然后墙壁似乎又自然地关闭了。短暂的渗透性将降低危险分子也可能到达大脑的可能性，就像摇头丸被允许进入一样。加州大学洛杉矶分校和俄亥俄州立大学的实验人员已将抗癌化合物引入大鼠的血液中，这些化合物仅打开靠近脑肿瘤的屏障部分。
这些进步和其他进步使科学家们充满希望，有朝一日医生将拥有一整套技巧，他们可以使用这些技巧来利用血脑屏障。在这些情况下，大脑不会介意被愚弄。