你的音乐播放器里有什么？如果你超过 30 岁，可能包括你青少年时期的歌曲。童年和青春期是一个人一生中最容易受影响的时期。最早的记忆和经历对于塑造性格至关重要，并且深刻地影响着接下来的一切。“我们从小养成的习惯并非微不足道，而是至关重要，”亚里士多德在 2000 多年前就宣称了。
来自脑科学的最新发现为这句谚语赋予了新的意义。过去 15 年的新发现更清楚地阐明了大脑如何在婴儿期和幼儿期开始自我连接，以及如何调整大脑回路来治疗最严重的神经和精神疾病。
大脑在 интенсивного 发育的间隔期（有些持续数月，有些持续数年）构建正确的连接，这些间隔期被称为关键期。大多数关键期发生在婴儿期，但有些会迟至青少年时期才出现。神经科学家已经确定了视觉、听觉、语言和各种形式社交互动的关键期。在关键期，儿童的大脑与外部世界进行亲密的双人舞。传入的光子和声波充当大脑分子机制的线索，以奠定和选择大脑细胞之间的连接，这些连接将持续到成年和老年。
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如果关键期发生得太早或太晚，或者如果它未能按时开始或结束，后果可能是可怕的。孩子可能会部分失明或容易患上自闭症等疾病。例如，一个患有先天性白内障的婴儿，一只眼睛看不到周围环境，将会失明，因为大脑细胞之间的连接在婴儿期开始并在八岁结束前逐渐减弱的关键期内没有正确连接。一旦结束，孩子通过那只眼睛发展正常视力的机会就极其有限了。
这些形成阶段的最初发现发生在 50 多年前。（Torsten N. Wiesel 和已故的 David H. Hubel 因 1981 年的部分工作获得了诺贝尔奖。）多年来，传统的观点认为关键期是短暂的，一旦结束，就无法回头。最近，用于研究关键期的新分子工具推翻了许多流行的观点。动物实验，甚至一些人体研究表明，关键期可能会在之后重新开放，以修复受损的大脑。
这些影响指向一个惊人的可能性。我们可能有一天能够调整化学开关，恢复关键期，让大脑重新连接自身，以治疗从弱视（懒惰眼）到精神病等一系列神经和精神疾病。对婴儿大脑中发生的事情的理解可能会激发对新药治疗的设计。它还可能为教育工作者、心理学家和政策制定者提供对儿童发展基本过程或父母忽视后果的基本理解，这将使他们能够调整学校教育以适应每个孩子在特定大脑发育阶段的能力。
触发器和制动器
大脑一直在变化，而不仅仅是在婴儿期。神经科学家称之为可塑性。当你学会杂耍或使用新的手机应用程序时，突触（神经信号在神经元之间传递的部位）会发生细微的变化。掌握一项新技能会导致神经元发生生化变化，从而导致跨突触的传输增强或减弱。这种简单的可塑性类型贯穿一生。一个人总是可以学习新事物。
然而，在幼儿时期的关键期，会发生尤其重大的变化。婴儿出生时突触过度生长，必须进行修剪才能正常工作。必要的结构变化（突触的修剪）发生在关键期。
研究关键期的科学家通常专注于视觉系统，因为它相对容易操作。出生后不久，位于头部后部的视觉皮层开始对来自眼睛和视神经的大量入射光作出反应。
眼睛看到的东西会刺激视觉皮层中的细胞。然后，其中一些细胞同时放电，导致它们之间形成新的突触——这个过程产生了一句经常重复的格言：“一起放电的细胞，连接在一起。”不同步的突触，即不一致地通信的突触，会被剪掉。连接婴儿大脑视觉系统的关键期在几年后结束，由此产生的布线计划通常会终生保持不变。
研究儿童发育神经生物学的科学家想要了解如何控制关键期的时间，以潜在地纠正错失的机会或在连接发育中的神经系统时犯下的错误。他们一直在寻找一套分子开关——触发器和制动器——来标记这些间隔的开始和结束。
一项关键发现来自对大脑中一种重要的信号分子的检查。神经递质 GABA（γ-氨基丁酸的缩写）最出名的是抑制神经细胞的放电。我们的实验室最初发现，GABA——以及一些伴随分子——在决定关键期何时开始和停止方面起着关键作用。事实上，我们发现了一种产生 GABA 的神经元，即小清蛋白阳性大篮状细胞，它很可能协调整个过程。
从表面上看，小清蛋白神经元似乎不适合承担启动关键期的任务。GABA 的典型作用是使神经活动平静下来。那么，为什么它应该触发儿童发育中最 интенсивного 的事件之一呢？事实证明，发生的事情是，神经递质为原本混乱的场景带来了秩序。
在婴儿最早的几个月里，大脑始终处于活动状态。神经元（恰如其分地称为兴奋性细胞）随意放电，就像人群中的人都在同时说话一样。只有当关键期开始时，才会施加一些结构。从小清蛋白细胞释放的 GABA 告诉兴奋性细胞安静下来，停止说废话。它们通过延伸称为轴突的长丝来形成连接。轴突像篮子一样包裹在附近的兴奋性细胞体（神经元的中心部分）周围。它们的伸出抑制了兴奋性细胞过热的活动，使目标细胞能够发出清晰而明确的信号——达到我们所说的兴奋性-抑制性平衡。
我们的研究仔细观察了啮齿动物视觉系统中的这个过程。我们首先对小鼠进行基因改造，以降低它们的 GABA 水平。结果，关键期没有按预期开始。后来，当我们给予苯二氮卓类药物（如安定）时，安定会增加 GABA 信号传导，关键期又回到了正轨。
实验表明，原则上我们可以精确控制关键期何时开始或结束，以及持续多长时间。这一认识对治疗神经发育障碍具有深远的意义。来自许多实验室的动物研究现在表明，受干扰的基因或环境压力会扰乱兴奋和抑制之间脆弱的平衡，并在错误的时间启动关键期。研究人员已开始关注纠正关键期的时间是否有一天可以预防或治疗自闭症、精神分裂症或其他神经系统疾病，从而恢复所需的平衡。
回到未来
在实验室动物身上测试的一些最雄心勃勃的技术应用于患者之前，还需要数年甚至数十年的研究。然而，对关键期的理解也产生了一些引人入胜的想法，即使用市场上已有的药物来恢复成人大脑的适度可塑性。
一个长期目标是让生物钟倒转并重启关键期。加州大学旧金山分校的一个实验室试图在啮齿动物身上做到这一点，方法是在出生后将产生 GABA 神经元的胚胎细胞移植到老年大脑中。移植后，另一个关键期开始了，但仅当这些细胞达到一个月大时才开始，这表明时间控制在特定基因的控制之下。当我们的实验室删除幼年动物的此类时间基因时，即使是正常关键期的开始也被延迟了。
另一种同样具有挑战性的恢复可塑性的方法是移除阻止关键期重启的制动器。对可塑性的一种检查存在于一种称为神经元周围网的软骨样分子网状结构中。它包裹在成熟的小清蛋白神经元周围，从而结束关键期，并因此阻止突触发生进一步的结构变化。
神经元周围网主要由硫酸软骨素蛋白聚糖组成，硫酸软骨素蛋白聚糖是一种镶嵌着糖的蛋白质分子复合物。当酶侵蚀这些分子时，对可塑性的制动就会消失。一个英国-意大利团队通过向老年弱视大鼠的大脑中注射这种酶（软骨素酶）来拯救它们，然后软骨素酶溶解了神经元周围网。在那时，一个新的关键期打开了。大鼠接受了幼年时期错过的必要视觉刺激，这使它们能够恢复良好的视力。
巴塞尔弗里德里希·米歇尔生物医学研究所的研究人员采用了类似的方法。他们首先训练大鼠，使其对特定刺激（例如，当铃响时畏缩）产生恐惧反应。可怕经历的记忆存储在大脑中称为杏仁核的区域的细胞中。消除这些细胞周围的神经元周围网启动了一个关键期。然后，这些动物成功地接受了一项新的训练方案，该方案使它们不再害怕在暴露于刺激时，就像幼鼠一样。
需要将酶注入大脑深处的程序的安全性将受到美国食品和药物管理局的严格审查，因此不太可能很快获得批准。然而，许多现有药物可能能够在一定程度上增强大脑的可塑性。我们的实验室参与了一项合作，以进行一项小型初步研究，该研究表明，一种治疗癫痫和双相情感障碍的非专利药物使成年人学习新事物几乎像孩子一样容易。
在该研究中，我们使用了一种解除了大脑重新布线的另一个制动器的药物。这种药物——HDAC 抑制剂——通过关闭一种紧密缠绕 DNA 的酶来发挥作用，从而阻止蛋白质的产生，而蛋白质会促进大脑的可塑性。我们想看看诱导可塑性是否可以让一组成年人获得绝对音高——这是一项通常需要在六岁之前通过接触音乐来学习的技能。接受该药物的 20 多岁健康男性接受了区分三个八度音阶的音调的训练。他们都没有仅仅通过服用该药物就突然发展出绝对音高，但在为期两周的训练结束时，他们在识别这些音调方面确实比规模相当的安慰剂组表现得更好。
常见的增加其他神经递质（乙酰胆碱、血清素和其他间接控制神经回路放电速率的分子）存在的药物也可能有助于恢复可塑性。乙酰胆碱导致神经元在觉醒时发出清晰定义的信号。它通过调整兴奋和抑制之间的平衡来实现这一点，这与关键期的作用方式非常相似。
波士顿儿童医院正在进行一项临床试验，以确定一种治疗阿尔茨海默病的药物多奈哌齐（可增加乙酰胆碱的可用性）是否可以通过克服对可塑性的制动来恢复年轻弱视成人的正常视力。添加乙酰胆碱意味着更多的乙酰胆碱可以与其神经元上的受体结合。这限制了一种可塑性抑制分子 Lynx1 减弱这些受体活性的能力。我们之前的研究表明，去除这种蛇毒素的化学亲戚可以重燃可塑性。
乙酰胆碱不是唯一可能有助于治疗弱视的神经递质。在啮齿动物实验中，服用抗抑郁药（如百忧解），增加血清素水平，已减轻了弱视。在某些情况下，甚至可能不需要药物。动作视频游戏或冥想也可能促进可塑性的高度状态，并且正在被探索作为弱视、注意力缺陷/多动障碍和其他疾病的可能治疗方法。
研究关键期的研究人员经常发现自己会问，为什么这些学习限制首先存在。像孩子一样轻松地学习中文的能力将为我们高度社会化的物种的所有成员提供明显的益处。那么，为什么人类和许多其他动物的大脑进化到限制自身的可塑性呢？当我们想要学习一项新技能时，重新开放关键期是否存在一些内在的危险？毕竟，正如法国诗人查尔斯·波德莱尔曾经写道，天才“无非是随意恢复的童年”吗？
限制可塑性可能最终进化为保护脑细胞。小清蛋白细胞的高代谢需求会产生自由基分子，这些分子会损害脑组织——这可能是神经元周围网进化的原因之一。对精神分裂症和其他精神疾病患者大脑的尸检表明，神经元周围网和相关的神经制动器总体上有所丧失。
阿尔茨海默病可能为不受控制的可塑性的危险提供线索。高级大脑区域，如负责复杂认知功能的联合皮层，已经进化为在整个生命周期中保持可塑性。这些区域较少富含关闭关键期的硫酸软骨素蛋白聚糖，并且它们也是这种神经退行性疾病中首先经历细胞死亡的区域。
哲学论证也强调了让大脑过度改变的不可取性。根据需要打开和关闭关键期可能有利于治疗神经系统疾病。但是，个人的基本身份也在这些形成时期塑造。随着人类开发出越来越巧妙的技术手段来改变他们的环境，他们将受到诱惑，寻找新的方法来增强成年期的可塑性，以适应他们周围快速变化的变化。如果不极其谨慎地重新点燃可塑性，大脑的重新布线可能会威胁到人们的自我意识。当我们被诱惑去创造技术，使我们能够重新获得成年期的童年可塑性，以更好地适应瞬息万变的现代世界的需求时，不应忘记这种令人烦恼的权衡。