作为一个消灭癌症的想法,它可能源于间谍惊悚小说:取出已离开原发肿瘤并扩散到身体其他部位的癌细胞,对它们的基因组进行编辑,使其成为冷酷的杀手,然后等待这些恋家的细胞返回,像流亡的刺客一样行动。
在一项耗时四年的研究中,科学家在周三报告说,“重新安置”已被 CRISPR 编辑以攻击原发肿瘤细胞的细胞,提高了患有脑癌的实验鼠以及乳腺癌已扩散到大脑的实验鼠的存活率。
癌细胞在转移到远处部位后会迁移回原发肿瘤,这在发现12年后,仍然是癌症生物学中最出乎意料和令人困惑的现象之一。这种令人惊讶的行为被称为自体播种或(重复地)重新安置,启发了几个治疗想法,例如将杀死癌细胞的病毒或自杀基因放入重新安置的细胞中(这将需要在某种程度上使它们对这些致命因子具有抗性),并希望它们将致命的有效载荷转移到它们回家时发现的肿瘤细胞中。
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大多数这些方法都失败了,而发表在《科学转化医学》杂志上的这项新研究非常初步,并带有通常的警告。如果实验性癌症疗法在人体中的效果与在实验鼠中的效果一样好,那么抗癌战争早就赢了。相反,一项实验性癌症疗法成为批准疗法的机会约为5%。这还是进入临床试验的那些疗法。许多治疗想法甚至更早失败。
生物学家哈立德·沙阿是布莱根妇女医院干细胞治疗与影像中心的负责人,也是这项研究的领导者,他说他并没有因这一挑战而气馁。他说,由于重新安置的肿瘤细胞“可以追踪原发肿瘤,因此驯服这些细胞以找到最终的治愈方法只是时间问题。”
沙阿说,他计划成立一家初创公司,将重新安置的细胞变成癌症杀手,并补充说,自从这项新研究提交给该杂志以来的一年里,他和他的同事们已经获得了更多关于 CRISPR 编辑的重新安置肿瘤细胞如何攻击癌症的数据:“我们正在为此长期努力。”
其他研究重新安置癌细胞的科学家表示,他们可以想象一种基于这些返回的流亡者的疗法看起来很有希望,足以进入临床试验。“有了足够的资源和精湛的专业知识,人们可能会看到这种方法朝着 1 期试验发展,”罗格斯大学的癌症生物学家雷纳塔·帕斯夸里尼说。她领导了 2016 年的一项研究,该研究使用重新安置的癌细胞将抗肿瘤化合物直接输送到小鼠的原发性和转移性肿瘤;这减少了肿瘤的生长,破坏了它们生存所需的血管,并触发了许多细胞的自毁机制。她告诫说,她的方法或沙阿的方法在人体中进行测试的机会“实际上取决于安全性的证明”。
对于他们的新研究,沙阿和他的同事首先从老鼠身上取出肿瘤细胞。(如果这种方法有朝一日应用于患者,那么从活检或手术切除的肿瘤中分离细胞也将是第一步。)然后,他们使用基因组编辑技术 CRISPR 使肿瘤细胞表达一种分子,该分子激活癌细胞上恰如其名的“死亡受体”,导致细胞自毁。沙阿说,任何基因组编辑技术都可能有效,但 CRISPR 是最容易的。
注入小鼠体内后,这些细胞到达了科学家测试的所有三种类型的肿瘤:原发性胶质母细胞瘤,最致命的脑癌形式;复发性胶质母细胞瘤,其中癌症已接受治疗但因对标准化疗产生耐药性而复发;以及已转移到大脑的乳腺癌。科学家写道,重新安置的细胞带来了“显着的生存益处”。
沙阿说,在患有原发性或复发性脑癌的小鼠中,肿瘤显着缩小,90% 的啮齿动物在治疗后存活了数周或数月;通常这种胶质母细胞瘤在小鼠和人体中几乎 100% 是致命的,在实验中未经治疗的小鼠中也是如此。在患有脑转移的小鼠中,大约一半在细胞疗法后存活了数周——这证明工程改造的重新安置肿瘤细胞可能具有治疗作用。
一个关键的未解答问题是,即使 CRISPR 编辑的重新安置细胞成功攻击了原发肿瘤,远处转移灶会发生什么。据生物学家所知,它们会进行单程旅行,到达原发肿瘤,但不会到达可能发生在多个器官中的远处转移灶。这些转移灶,而不是原发肿瘤,是造成 90% 以上癌症死亡的原因。另一个问题是如何防止 CRISPR 编辑的重新安置细胞失控并引发新的肿瘤,而不是杀死原发肿瘤;无论是否经过 CRISPR 编辑,它们仍然是癌细胞。
沙阿和他的团队给工程改造的细胞配备了一个自毁开关,这样,施用一种简单的药物就可以杀死它们,大概是在它们消灭癌细胞之后,并在它们播种任何新肿瘤之前。这在人体中的效果如何还有待观察。