在外科医生首次为治愈破坏性畸形而对胎儿进行手术近 40 年后，研究人员朝着在出生前通过基因组编辑治愈遗传疾病迈出了第一步：科学家们在周一报告称，他们使用基因组编辑技术 CRISPR 在子宫内改变了实验小鼠的 DNA，在动物出生前就消除了通常是致命性的肝脏疾病。
这项由宾夕法尼亚大学和费城儿童医院 (CHOP) 的一个团队进行的研究，是一个非常早期的概念验证。虽然 CRISPR 人类胎儿在最好的情况下还需要数年时间，但在小鼠身上的成功增强了威廉·佩兰托医生（该研究的共同负责人）所称的在出生前治愈遗传疾病的梦想。
“在我们可以考虑将这种[胎儿基因组编辑]应用于临床之前，还需要做更多动物实验，”CHOP 的儿科和胎儿外科医生佩兰托说。“但我认为胎儿基因组编辑可能正处于胎儿手术[现在已成为常规]曾经所处的位置，并且有一天我们将使用它来治疗导致严重发病率和死亡率的疾病。”
支持科学新闻报道
如果您喜欢这篇文章，请考虑通过以下方式支持我们屡获殊荣的新闻报道 订阅。通过购买订阅，您正在帮助确保未来能够继续刊登有关塑造我们当今世界的发现和想法的具有影响力的报道。
伦敦大学学院的西蒙·沃丁顿是胎儿基因疗法研究的领导者，他没有参与这项新研究，他称 CRISPR 方法是“对一直以来专注于动物研究的胎儿基因疗法的“蛮力技术”的“优雅改进”。
在小鼠胎儿身上取得的成功提高了这样一种可能性，即即使在传统基因疗法准备好在子宫内治疗遗传疾病之前，基因组编辑也可能成为一种更安全、更有效的方法。在传统基因疗法中，整个健康基因通常通过病毒被运送到含有致病基因的细胞中。而使用 CRISPR，只需要改变缺陷基因的突变部分。这就像重新输入一份 5000 字的完整文档，和使用 Word 的“查找和替换”来纠正一个错别字之间的区别。
“我们认为这代表了一种更安全、更精确的基因组改变方法，”宾夕法尼亚大学的基兰·穆苏努鲁医生（该研究的共同负责人）说。“如果您想将 CRISPR 应用于临床，这是更好的前进方向。”
胎儿基因疗法的理由很简单：它可以在疾病造成不可逆转甚至致命的损害之前阻止疾病。在人类中，科学家在小鼠身上靶向的遗传性肝病，称为 1 型遗传性酪氨酸血症，在出生前几个月就开始损害肝脏。另一个理由：由于胎儿的免疫系统尚未成熟，因此与新生儿相比，它不太可能攻击外来的 CRISPR 分子。
为了他们的研究，发表在《自然医学》杂志上，穆苏努鲁和他的同事们轻轻地打开怀孕小鼠的子宫，将胎儿从羊膜囊中取出，并将 CRISPR 注射到卵黄静脉中，卵黄静脉靠近囊的表面并连接到肝脏。“我们想确保基因组编辑器进入肝脏，而不是其他地方，”穆苏努鲁说。然后将胎儿放回子宫，并正常出生。
科学家们没有使用原始形式的 CRISPR（它在基因突变的地方切割 DNA 并插入替换的 A、T、C 和 G 字符串），而是使用了称为碱基编辑的 CRISPR 形式。发明于仅两年前的碱基编辑将不正确的 DNA 字母或碱基更改为正确的字母，例如将 C 更改为 T 或将 G 更改为 A。它的优点是不需要像 CRISPR 1.0 那样切割 DNA 才能做到这一点；这些切割可能会对 CRISPR 编辑过的细胞造成遗传破坏，其后果尚不清楚。
为了进行预演，科学家们首先制造了一种 CRISPR 碱基编辑器，它可以将称为 PCSK9 的基因（该基因产生一种有助于调节血液中胆固醇含量的蛋白质）变成超低胆固醇形式。当注射到小鼠胎儿体内时，碱基编辑器按预期改变了肝细胞，而没有影响其他器官。至关重要的是，小鼠母亲没有表现出 CRISPR 治疗的影响。出生后，幼鼠的胆固醇水平极低，表明 CRISPR 碱基编辑器发挥了作用。只有大约 15% 的幼鼠肝细胞被编辑过，但这个比例在动物成年后保持稳定。
碱基编辑造成的遗传破坏量很低：约为 2%，而传统 CRISPR 的许多用途为 40%。并且“脱靶”效应的可能位点（与靶点相似的 DNA 位点，因此可能被意外编辑）没有显示出任何被改变的迹象。
费城科学家随后在 1 型遗传性酪氨酸血症上尝试了他们的技术。HT1 在全球每 10 万名新生儿中就有 1 例，是由于由称为 FAH 的基因中的几种突变引起的。所有突变都会导致氨基酸酪氨酸（蛋白质的组成部分）的有毒分解产物积聚，并最终破坏肝脏。使用药物尼替西农和严格的无酪氨酸饮食并不总是有效，结果是儿童有时会发展成致命性肝功能衰竭或肝癌。
科学家们在与致病基因相关的基因上使用了他们的碱基编辑器。如果这个称为 HPD 的基因被禁用，那么酪氨酸的毒性代谢物就不会到达 FAH 无法处理的地方。
将 HPD 基因中的 C 更改为 T 可以禁用它。有毒分子不会在胎鼠的肝脏中积聚。没有其他器官显示出编辑迹象，没有检测到脱靶效应，并且只有 15% 的肝细胞被编辑足以治愈小鼠并使其在成年后保持治愈状态。“我们没有想到，但基因组编辑的小鼠比用尼替西农治疗的小鼠做得更好，”穆苏努鲁说。“它们存活的时间更长，体重增加更多。”
科学家们希望研究针对其他严重先天性疾病的胎儿碱基编辑。这种技术或提供整个替换基因的传统基因疗法哪种效果更好，还有待观察。
沃丁顿说：“我认为 CRISPR 不是后者的‘替代品’，而是将成为子宫内治疗遗传疾病的‘附加工具’。”