虽然导致 COVID-19 的冠状病毒 SARS-CoV-2 在过去两年中已为众人所熟知，但狂热的研究仍在试图解析一个挥之不去的谜题。事实上，这种已经彻底改变世界的 pandemic 病毒在进入呼吸系统后是如何侵入大脑的？找到答案非常重要，因为神经系统疾病是被称为 “长期新冠” 的一系列症状中最常见的症状之一。这个谜题的核心在于，脑细胞不显示病毒进入鼻腔和肺细胞时所利用的受体或停靠位点。
然而，SARS-CoV-2 可能已经找到了一种巧妙的变通方法。它可能完全避开附着和解锁细胞膜所需的分子操作。相反，它使用了一种钝器，即纳米管“桥梁”——由常见蛋白质肌动蛋白构成的圆柱体，直径不超过几十纳米。这些隧道纳米管跨越细胞间隙延伸，穿透邻近细胞，为病毒颗粒提供了一条直接进入对 COVID-19 不易感组织的通道。巴黎巴斯德研究所的研究人员在一项实验室培养皿研究中证明了纳米管介导的细胞穿越的可能性，这项研究现在需要在感染人类患者身上得到证实。如果有进一步的证据，这些发现可能解释为什么一些感染 COVID-19 的人会出现脑雾和其他神经系统症状。此外，如果能够切断细胞间通道，可能会预防感染后的一些使人衰弱的后遗症。
巴斯德研究所的细胞生物学家 Chiara Zurzolo 说，纳米管途径“是一种快捷方式，可以在不同器官之间快速传播感染，无论这些器官是否容易被感染”。她领导了这项研究。“它也可能是病毒隐藏和逃避免疫反应的一种方式。”
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病毒可能能够征用细胞自身的纳米管，将其从其他常规任务（例如在细胞之间转移脂质和蛋白质）中转移出来。早期对 SARS-CoV-2 的研究表明，它可能能够劫持类似的细胞突起。2020 年发表在Cell杂志上的一篇论文发现，感染了新型冠状病毒的细胞伸出触角状的丝状伪足 ，病毒颗粒附着在上面。
SARS-CoV-2 通常通过将其突出的“刺突”蛋白连接到呼吸道和其他地方细胞表面的 ACE2 受体来进入细胞。Zurzolo 和她的团队想知道，冠状病毒是否正在使用隧道纳米管偷偷进入没有这些受体的细胞。为了 выяснить 发生了什么，研究人员从猴子肾脏中提取细胞，用 SARS-CoV-2 感染它们，并在实验室培养皿中与人类神经元一起培养。
猴肾细胞通常用于模拟 COVID-19 研究中的人类呼吸道，因为这些细胞显示 ACE2 受体。神经元来自最初从一种名为神经母细胞瘤的癌症中培养出来的细胞系。这些细胞缺乏 ACE2 受体，但在与冠状病毒感染的肾细胞并排培养 48 小时后，其中 62.5% 感染了 SARS-CoV-2。
然后，该团队使用尖端的显微镜技术对这种病毒转移的发生方式进行了成像。通过用抗体和荧光化合物标记病毒蛋白，使其突出显示，研究人员在连接细胞的隧道纳米管内捕获了病毒的高分辨率图像。他们可以看到病毒颗粒和小囊泡，病毒在其中复制自身。他们还检测到病毒用于复制的细胞机制中的蛋白质。研究人员在Science Advances杂志上报告说，成像非常详细，甚至连赋予病毒棘状外观的刺突蛋白都清晰可见。一旦藏身于神经元细胞中，冠状病毒就能够继续复制。
实验还表明，感染冠状病毒的细胞比未感染的细胞生长出更多的隧道纳米管，这表明病毒本身会刺激细胞伸出这些连接器。SARS-CoV-2 并不是唯一以这种方式控制细胞的病原体。HIV 也利用隧道纳米管在细胞之间移动，而马尔堡病毒会触发丝状伪足的生长。
“病毒非常阴险，”加州大学旧金山分校的分子生物学家 Nevan Krogan 说，他没有参与这项新研究，但进行了 2020 年的研究，发现冠状病毒感染后丝状伪足会增加。“它正在用非常有限的基因[库]操纵我们所有的过程。”
Krogan 说，细胞桥梁可能在病毒有时如何引发长期新冠中发挥作用。Zurzolo 和她的团队怀疑，病毒通过鼻子进入，然后沿着通路到达大脑的两个嗅球之一，嗅球包含处理气味的组织。纳米管可能帮助病毒避开抗体，使其在体内停留更长时间。“如果你能控制负责丝状伪足或纳米管形成的酶，这可能是一种影响长期新冠的方法，”Krogan 说。
他的研究表明，冠状病毒会增加酶酪蛋白激酶 II 的产生，而酪蛋白激酶 II 反过来有助于构建丝状伪足和纳米管的蛋白质骨架。台湾生物制药公司 Senhwa Biosciences 目前正在进行一种名为 silmitasertib 的药物的临床试验，该药物可抑制酪蛋白激酶 II，以探究其是否对 COVID-19 康复有影响。
与此同时，Zurzolo 和她的同事们现在正在努力证明他们关于 SARS-CoV-2 如何到达大脑的假设发生在实际感染中。如果他们能够做到这一点，他们可能会更接近于弄清楚为什么 COVID-19 会对某些人引发长期健康问题。