2020年初，当世界加速走向大流行时，进化生物学家杰西·布鲁姆 (Jesse Bloom) 展望了 SARS-CoV-2 的未来。像当时许多病毒专家一样，他预测这种新病原体不会被根除。相反，它将变成地方性流行病——继四种“季节性”冠状病毒之后，第五种在人类中永久存在的冠状病毒，这四种冠状病毒会引起相对轻微的感冒，并在人类中传播了数十年或更长时间。
布鲁姆在华盛顿州西雅图的弗雷德·哈钦森癌症研究中心工作，他认为这些季节性冠状病毒可能为 SARS-CoV-2 如何进化以及大流行的未来提供路线图。但关于这些其他病毒如何继续繁荣发展，人们知之甚少。研究最为深入的例子之一——一种名为 229E 的季节性冠状病毒——会在人的一生中反复感染人类。但尚不清楚这些重复感染是由于人体宿主免疫反应减弱造成的，还是病毒的变化帮助其躲避免疫。为了找出答案，布鲁姆获得了可能接触过 229E 的人群数十年前的血液样本，并测试了他们体内针对 229E 不同版本的抗体，这些版本可以追溯到 20 世纪 80 年代。
结果令人震惊。20 世纪 80 年代的血液样本中含有高水平的感染阻断抗体，可对抗 1984 年版本的 229E。但它们中和 20 世纪 90 年代版本病毒的能力要弱得多。对于 2000 年代和 2010 年代的 229E 变种，它们的效果甚至更差。20 世纪 90 年代的血液样本也是如此：人们对最近过去的病毒具有免疫力，但对未来的病毒则没有，这表明该病毒正在进化以逃避免疫。
布鲁姆说：“现在我们已经有将近两年的时间来观察 SARS-CoV-2 如何进化，我认为它与 229E 有明显的相似之处。” 奥密克戎和德尔塔等变种携带的突变会削弱针对过去版本 SARS-CoV-2 产生的抗体的效力。随着地球上大部分人口通过感染、疫苗接种或两者兼而有之而获得对该病毒的免疫力，推动这种“抗原变化”的力量可能会越来越强。研究人员正在竞相描述高度突变的奥密克戎变种。但其在南非的迅速崛起表明，它已经找到了一种躲避人类免疫的方法。
SARS-CoV-2 在未来几个月和几年内的进化方式将决定这场全球危机的结局——病毒是变成另一种普通感冒，还是变成更具威胁性的疾病，如流感或更糟的情况。全球疫苗接种运动已交付近 80 亿剂疫苗，正在改变进化格局，目前尚不清楚病毒将如何应对这一挑战。与此同时，随着一些国家解除控制病毒传播的限制，SARS-CoV-2 发生重大进化飞跃的机会也在增加。
科学家们正在寻找预测病毒下一步行动的方法，并从其他病原体中寻找线索。他们正在追踪迄今为止出现的变种中突变的影响，同时密切关注新的突变。他们预计 SARS-CoV-2 最终将以更可预测的方式进化，并变得像其他呼吸道病毒一样——但这种转变何时发生，以及它可能类似于哪种感染尚不清楚。
英国爱丁堡大学的进化生物学家安德鲁·兰堡 (Andrew Rambaut) 说，研究人员正在边做边学。“我们没有什么经验可循。”
早期的平台期
追踪 SARS-CoV-2 进化的科学家们正在关注病毒的两大类变化。一类变化使其更具传染性或传播性，例如通过更快地复制，使其更容易通过咳嗽、打喷嚏和喘息传播。另一类变化使其能够克服宿主的免疫反应。当病毒首次开始在新宿主中传播时，由于缺乏预先存在的免疫力，躲避免疫几乎没有好处。因此，新病毒获得的第一批——也是最大的——收益往往来自于增强传染性或传播性。
伦敦帝国理工学院的病毒学家温迪·巴克莱 (Wendy Barclay) 说：“我完全期待这种新型冠状病毒会以有意义的方式适应人类——这可能意味着传播性增强。”
大流行早期的基因组测序显示，该病毒正在多样化，并且每月大约增加两个单字母突变。由于冠状病毒拥有一种在其他 RNA 病毒中罕见的纠错酶，这种变化速度约为流感的一半，HIV 的四分之一。但这些早期变化中，很少有变化似乎对 SARS-CoV-2 的行为产生任何影响，或显示出在自然选择下受到青睐的迹象。
一种名为 D614G 的早期突变发生在编码病毒刺突蛋白的基因内——刺突蛋白负责识别和穿透宿主细胞——似乎略微提高了传播性。但加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学的进化生物学家莎拉·奥托 (Sarah Otto) 说，这种收益与研究人员后来在德尔塔和阿尔法变种中观察到的传播性飞跃相比，简直微不足道。
奥托将病毒的进化比作在地形中行走，其中海拔越高，传播性越强。在她看来，当 SARS-CoV-2 开始在人类中传播时，它似乎处于一个“适应性平台期”，周围环绕着许多可能的进化结果。在任何给定的感染中，可能存在数千个病毒颗粒，每个颗粒都具有独特的单字母突变，但奥托怀疑，这些突变中很少有（如果有的话）会使病毒更具传染性。大多数变化可能都会降低传播性。
奥托说：“如果病毒进入时处于相对较高的位置，那么任何一步突变都会使其下降。” 攀登更高的山峰需要多种突变的组合，才能使其传播能力获得更显著的提升。
达到新的高度
在 2020 年末和 2021 年初，有迹象表明 SARS-CoV-2 已经攀登了一些遥远的山峰。英国的研究人员发现了一种名为 B.1.1.7 的变种，其刺突蛋白中含有大量突变。伦敦大学学院的计算生物学家弗朗索瓦·巴卢 (Francois Balloux) 说：“这有点不寻常，因为它似乎是凭空出现的。”
该变种（后来更名为阿尔法）的传播速度比早期传播的谱系快至少 50%。英国公共卫生官员将其与 2020 年 11 月全国封锁期间英格兰东南部病例的神秘上升联系起来。大约在同一时间，南非的病毒追踪者将另一种突变负载变种 B.1.351（现在称为贝塔）与当地的第二波感染联系起来。不久之后，一种高度传播的变种（现在称为伽马）被追踪到巴西的亚马逊州。
这三种“需要关注的变种”有一些共同的突变，尤其是在刺突蛋白的关键区域，这些区域参与识别宿主细胞的 ACE2 受体，病毒利用这些受体进入细胞。它们还携带与在免疫系统受损的人群中发现的 SARS-CoV-2 突变相似或相同的突变，这些人群的感染持续了数月。这使得研究人员推测，长期感染可能使病毒能够探索不同的突变组合，以找到成功的突变。持续数天的典型感染提供的机会较少。超级传播事件（大量人群被感染）也可能解释了为什么一些变种蓬勃发展，而另一些则逐渐消失。
无论其起源如何，这三种变种似乎都比它们取代的毒株更具传染性。但贝塔和伽马也含有突变，这些突变削弱了先前感染或疫苗接种引发的感染阻断“中和”抗体的效力。这增加了这样一种可能性，即病毒开始以布鲁姆对 229E 的研究预测的方式表现。
这三种变种在全球范围内传播，尤其是阿尔法变种，它在欧洲、北美、中东及其他地区占据主导地位，引发了新的 COVID-19 浪潮。许多研究人员预计，阿尔法变种的后代（似乎是其中传染性最强的）将吸收额外的突变，例如逃避免疫反应的突变，使其更加成功。纽约市洛克菲勒大学的病毒学家保罗·比尼亚兹 (Paul Bieniasz) 说：“事实绝对并非如此。德尔塔变种出乎意料地出现了。”
图片来源：Nature doi：https://doi.org/10.1038/d41586-021-03619-8；来源：Covariants.org
德尔塔困境
德尔塔变种是在 2021 年春季袭击印度的马哈拉施特拉邦的猛烈 COVID-19 浪潮期间被发现的，研究人员仍在评估其对大流行的影响。一旦它抵达英国，该变种迅速传播，流行病学家确定它比阿尔法变种的传播性高约 60%，使其传染性是最初传播的 SARS-CoV-2 毒株的数倍。巴克莱说：“德尔塔有点像超级阿尔法。我认为该病毒仍在寻找适应人类宿主的解决方案。”
巴克莱实验室和其他实验室的研究表明，德尔塔通过提高其感染人类细胞和在人与人之间传播的能力，在适应性方面取得了显著的进步。与其他变种（包括阿尔法变种）相比，德尔塔在感染者的气道中繁殖速度更快，数量更多，这可能会超过针对该病毒的初始免疫反应。
然而，研究人员预计这种收益将变得越来越小。科学家们通过一个称为R0 的数字来衡量病毒在免疫学上幼稚的人群（即未接种疫苗且以前未接触过该病毒的人群）中的固有传播能力，R0 是指一个感染者平均感染的人数。自大流行开始以来，这个数字已经跃升了多达三倍。“在某个时候，我预计传播性的增加将停止发生，”布鲁姆说。“它不会变得无限传播。” 德尔塔的R0 高于季节性冠状病毒和流感，但仍低于脊髓灰质炎或麻疹。
其他已确立的人类病毒在过去两年中没有像 SARS-CoV-2 那样在传染性方面取得飞跃，布鲁姆和其他科学家预计该病毒最终会以相同的方式表现。弗雷德·哈钦森的进化生物学家特雷弗·贝德福德 (Trevor Bedford) 说，该病毒必须平衡其在人体气道中复制到高水平的能力，以及保持人体足够健康以感染新宿主的需求。他说：“病毒不希望让人卧床不起，并且病得太重以至于无法接触到许多其他人。” 兰堡说，病毒解决这个难题的一种方法是进化为在人体气道中生长到较低水平，但保持感染更长时间，从而增加接触到该病毒的新宿主数量。“最终，病毒产量与你引发免疫系统的速度之间将存在权衡。” 通过潜伏，SARS-CoV-2 可以确保其持续传播。
如果病毒以这种方式进化，它可能会变得不那么严重，但这种结果远非确定。“有一种假设认为，传播性更强的病毒会变得毒性更低。我不认为我们应该采取这种立场，”巴卢说。包括阿尔法、贝塔和德尔塔在内的变种都与住院和死亡率升高有关——可能是因为它们在人体气道中生长到如此高的水平。兰堡说，病毒进化为变得更温和的说法“有点神话”。“现实要复杂得多。”
奥密克戎的崛起
德尔塔及其后代现在占全球 COVID-19 病例的绝大多数。大多数研究人员预计，这些德尔塔谱系最终将战胜最后的抵抗者。但奥密克戎破坏了这些预测。英国牛津大学病毒进化专家阿里斯·卡佐拉基斯 (Aris Katzourakis) 说：“我们很多人都预计下一个奇怪的变种将是德尔塔的后代，而这是一个有点出人意料的变数。” 博茨瓦纳和南非的团队在 11 月下旬发现了该变种——尽管研究人员表示它不太可能起源于这两个国家中的任何一个——卫生官员已将其与南非豪登省为中心的快速增长的疫情联系起来。该变种在刺突蛋白中携带约 30 处变化，其中许多与其他需要关注的变种相同，世界各地的科学家正在努力评估其构成的威胁。
比利时鲁汶天主教大学的进化生物学家和生物统计学家汤姆·文瑟勒斯 (Tom Wenseleers) 说，奥密克戎在南非病例的迅速增加表明，新变种比德尔塔具有适应性优势。奥密克戎携带一些与德尔塔极高传染性相关的突变。但文瑟勒斯说，如果传染性增强是其快速增长的唯一原因，那将转化为 30 多岁的R0。“这是非常难以置信的。”
相反，他和其他研究人员怀疑，奥密克戎的崛起可能主要归因于其感染通过疫苗接种或先前感染而对德尔塔免疫的人群的能力。
科学家们对奥密克戎的描述仍然模糊不清，他们需要数周时间才能充分评估其特性。但伊利诺伊州芝加哥大学的进化生物学家莎拉·科贝 (Sarah Cobey) 说，如果该变种的传播部分是由于其逃避免疫的能力，那么它符合关于 SARS-CoV-2 可能如何进化的理论预测。
科贝说，随着 SARS-CoV-2 传染性收益开始放缓，该病毒将不得不通过克服免疫反应来维持其适应性。例如，如果一个突变或一组突变使疫苗阻断传播的能力减半，这可能会大大增加人群中可用的宿主数量。科贝说，很难想象未来传染性的任何提高都能提供同样的推动力。
伦敦卫生与热带医学院的数学流行病学家亚当·库查尔斯基 (Adam Kucharski) 说，这种向免疫逃逸进化而非传染性收益的进化路径在已确立的呼吸道病毒（如流感）中很常见。“病毒引起新流行病最简单的方法是随着时间的推移逃避免疫。这与我们在季节性冠状病毒中看到的情况类似。”
实验室实验和循环变种的测序已经确定了刺突蛋白中的大量突变，这些突变削弱了感染和疫苗接种引发的中和抗体的效力。携带这些突变的变种（如贝塔）削弱了疫苗的有效性。但它们并没有消除疫苗提供的保护，特别是针对严重疾病的保护。
与其他变种相比，奥密克戎包含更多这些突变，尤其是在刺突蛋白中识别宿主细胞的区域。布鲁姆的初步分析表明，这些突变可能使刺突蛋白的某些部分无法被疫苗和先前感染其他毒株产生的抗体识别。但将需要实验室实验和流行病学研究才能充分了解这些突变的影响。
进化为逃避免疫反应（如抗体）也可能带来一些进化成本。躲避抗体的刺突蛋白突变可能会降低病毒识别和结合宿主细胞的能力。德克萨斯大学奥斯汀分校的结构生物学家杰森·麦克莱伦 (Jason McLellan) 说，刺突蛋白的受体结合区域（中和抗体的主要目标）相对较小，并且该区域可能只能容忍如此多的变化，并且仍然可以执行其将自身附着到宿主细胞 ACE2 受体的主要工作。
反复接触不同版本的刺突蛋白（通过感染不同的病毒株、疫苗更新或两者兼而有之）也可能最终建立起一道免疫屏障，SARS-CoV-2 将难以克服。克服某些人的抗体反应的突变不太可能破坏整个人群的反应，而免疫反应的另一条臂膀——T 细胞介导的免疫似乎更能抵抗病毒基因组的变化。
布鲁姆说，这些限制可能会减缓 SARS-CoV-2 逃避免疫的速度，但不太可能阻止它。麦克莱伦说，有明确的证据表明，一些躲避抗体的突变不会带来巨大的进化成本。“病毒将始终能够突变刺突蛋白的某些部分。”
转型中的病毒
SARS-CoV-2 如何进化以应对免疫力，对其转变为地方性流行病毒具有影响。库查尔斯基说，感染水平不会保持稳定的基线水平。“很多人脑海中都有一条平坦的水平线，但这并不是地方性流行感染所表现出的样子。” 相反，该病毒很可能会引起大小不一的爆发和流行病，就像流感和大多数其他常见呼吸道感染一样。
为了预测这些爆发会是什么样子，库查尔斯基说，科学家们正在调查人群变得再次易受感染的速度有多快，以及这种情况主要是通过病毒进化、免疫反应减弱，还是通过出生没有病毒免疫力的新生儿而发生的。“我的感觉是，打开先前暴露人群中一定比例人群以进行再次感染的小变化可能是最可能的进化轨迹，”兰堡说。
SARS-CoV-2 最有希望——但也可能最不可能——的未来是遵循麻疹的道路。感染或疫苗接种提供终身保护，病毒主要根据新生儿的出生而传播。“即使像麻疹这样的病毒，基本上没有能力进化以逃避免疫，仍然存在，”布鲁姆说。
SARS-CoV-2 更可能但仍相对有希望的相似之处是一种称为呼吸道合胞病毒 (RSV) 的病原体。大多数人在生命的前两年被感染。RSV 是婴儿住院的主要原因，但大多数儿童病例症状轻微。免疫力减弱和病毒进化共同作用，使新的 RSV 毒株每年席卷全球，感染大量成人，但由于儿童时期接触过，症状轻微。兰堡说，如果 SARS-CoV-2 遵循这条道路——并在疫苗的帮助下提供对严重疾病的强大保护——“它基本上会变成一种儿童病毒”。
流感提供了另一种情景——实际上是两种。甲型流感病毒每年都会引发全球季节性流感流行，其特点是能够逃避过去毒株引发的免疫力的新变种快速进化和传播。结果是季节性流行病，主要由成人传播推动，成人仍可能出现严重症状。流感疫苗可以减轻疾病的严重程度并减缓传播，但甲型流感的快速进化意味着疫苗并不总是与流行的毒株很好地匹配。
但如果 SARS-CoV-2 进化为逃避免疫的速度较慢，它可能会变得类似于乙型流感。与甲型流感相比，乙型流感的变化速度较慢，这意味着其传播主要由儿童感染推动，儿童的免疫力不如成人。
SARS-CoV-2 响应免疫力进化的速度也将决定疫苗是否需要更新以及更新频率。贝德福德说，目前的疫苗可能在某个时候需要更新。在他的团队 9 月份发布的一份预印本中，他们发现有迹象表明 SARS-CoV-2 的进化速度远快于季节性冠状病毒，甚至超过了甲型流感，甲型流感的主要流行形式称为 H3N2。贝德福德预计 SARS-CoV-2 最终会减速至更稳定的变化状态。“无论是像 H3N2 那样，你需要每隔一两年更新一次疫苗，还是你需要每五年更新一次疫苗，或者更糟的情况，我不太清楚，”他说。
兰堡和其他人说，尽管包括 229E 等季节性冠状病毒在内的其他呼吸道病毒为 SARS-CoV-2 提供了几种潜在的未来，但该病毒可能会朝着完全不同的方向发展。德尔塔变种的极高传播以及奥密克戎的崛起——在低收入国家疫苗推广不公平以及美国和英国等一些富裕国家控制措施极少的情况下，SARS-CoV-2 为进一步令人惊讶的进化飞跃提供了肥沃的土壤。
例如，英国政府科学咨询小组在 7 月份准备的一份文件中提出了 SARS-CoV-2 可能通过与其他冠状病毒重组而变得更严重或逃避当前疫苗的可能性。在水貂或白尾鹿等动物宿主中的持续传播，为免疫逃逸或严重程度加剧等令人惊讶的变化带来了更多可能性。
SARS-CoV-2 的未来可能仍然掌握在人类手中。在疫苗仍然非常有效的情况下，尽可能多地接种疫苗可以阻止病毒解锁驱动新浪潮的变化。兰堡说：“病毒可能朝多个方向发展，而且病毒尚未做出承诺。”
本文经许可转载，并于 2021 年 12 月 7 日首次发表。