辉瑞首席执行官阿尔伯特·布尔拉在六月份做出了大胆的承诺。在英国圣艾夫斯举行的 G7 峰会会议前夕，布尔拉与美国总统乔·拜登并肩站在新闻发布会上，他说，如果需要新的 COVID-19 疫苗，他的公司可以在 100 天内准备好。
他所指的需求是可能出现的“逃逸变异株”——一种主要的 SARS-CoV-2 毒株，它可以逃避通过疫苗和先前感染建立起来的初步免疫力。 尚未发现此类毒株，但辉瑞和其他领先的 COVID-19 疫苗制造商正在为这种情况做准备。
在创纪录的时间内，要做到足够敏捷，以设计和测试针对未知病毒株的更新疫苗，需要做些什么？自然杂志与三家 COVID-19 疫苗制造商——辉瑞、Moderna 和阿斯利康——进行了交谈，以了解他们究竟是如何准备的。
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彩排
在过去的几个月中，所有三家公司都通过对已知的 SARS-CoV-2 变异株进行练习来进行彩排。 这包括更新其疫苗以匹配 Beta 和 Delta 等变异株，在临床研究中对其进行测试，调整其内部工作流程并与监管机构协调。 他们的目标是从这些热身试验中学习并消除流程中的缺陷，以便他们能够在真正的逃逸变异株出现时迅速行动。
纽约市洛克菲勒大学的病毒学家保罗·比尼亚兹说：“在某些时候，如果疫苗是维持人群免疫力的方式，我们将不可避免地面临制造变异株疫苗的情况——但我们还没有到可以自信地预测病毒演变的地步。” “使用现有变异株进行练习似乎是一种合理的方法。”
第一代 COVID-19 疫苗似乎能够抵御 Delta 和其他已知变异株，至少在预防重症和住院方面。 辉瑞、Moderna 和阿斯利康表示，他们的疫苗基于最初在中国武汉首次检测到的原始 SARS-CoV-2 毒株，仍然可以为所有已知变异株提供最佳保护。 范德比尔特大学医学中心范德比尔特疫苗研究项目的科学主任凯瑟琳·爱德华兹在田纳西州纳什维尔表示：“目前真的没有必要制造一种更有效的新疫苗，因为旧疫苗看起来对 Delta 变异株非常有效。”
如果出现逃逸变异株，RNA 疫苗制造商（如辉瑞和 Moderna）可能会在几天内设计和合成针对它的初始原型疫苗。 病毒载体疫苗（如阿斯利康的疫苗）可能会紧随其后。 制造 RNA 疫苗通常涉及生成新的基因序列并将其封装在脂肪物质（如脂质）中。 病毒载体疫苗的生成方法是将关键基因序列插入无害的载体病毒中，在生物反应器中培养大量病毒，然后对其进行纯化。
但是在这些疫苗可以部署之前，它们必须在人体上进行测试，这需要时间。 因此，制药公司正在进行演练。 辉瑞及其合作伙伴 BioNTech（位于德国美因茨）正在一项随机、安慰剂对照的临床试验中测试 Beta 特异性 RNA 疫苗，参与者多达 930 人。 8 月，这些公司开始了一项针对 Delta 和 Alpha 变异株的多价疫苗的试验。
辉瑞公司（位于纽约市）病毒疫苗和 mRNA 部门副总裁兼首席科学官菲利普·多米策尔说：“我们这样做并不是因为我们真的认为我们需要针对这些毒株的新疫苗。” “我们想练习执行毒株变更的各个方面——临床前研究、制造、临床测试和监管提交——以便如果我们确实看到一种真正逃避疫苗免疫力的变异株出现，我们就可以快速行动。” 多米策尔说，辉瑞目前没有计划向公众部署其 Beta 或 Delta 疫苗。
Moderna 公司（位于马萨诸塞州剑桥市）正在招募 300-500 名参与者队列，以测试针对 Beta、Delta 以及 Beta 和原始毒株组合的新 RNA 疫苗。 该公司还计划测试一种 Beta-Delta 多价疫苗。 Moderna 公司传染病研究高级副总裁兼负责人杰奎琳·米勒说，目的是向美国食品和药物管理局提交测试案例，并“建立一个未来可以更快地实现这一目标的流程”。
Beta 是一个特别关注的焦点，因为它携带的突变使其比任何其他已知变异株都更能抵抗人体接种疫苗后产生的抗体中和作用。 米勒说：“如果未来有另一种毒株进化出这些突变，我们可以利用我们已经从研究 Beta 变异株中学到的东西。”
阿斯利康公司（位于英国剑桥）已开始对 Beta 特异性病毒载体疫苗进行一项大型研究。 该研究于 6 月启动，正在招募 2,800 多名参与者，其中许多人已经接种了信使 RNA 疫苗或阿斯利康的第一代病毒载体疫苗。 阿斯利康生物制药研发执行副总裁梅内·潘加洛斯说：“我们肯定在用这个疫苗进行练习，但我们也在开发它，如果成功，我们将准备好使用它。”
真实世界的有效性
确定变异株疫苗的真实功效将很困难。 在 COVID-19 疫苗试验完善的地区，可能很难找到尚未接种疫苗但愿意参加新疫苗实验性试验的志愿者。 考虑到有效的疫苗已经可用，为随机对照试验招募安慰剂组也可能存在伦理问题。
马修·赫本说：“如果我们不打算进行随机对照试验来评估功效，那么一种替代方法是进行免疫原性研究，再加上真正可靠、设计良好的真实世界有效性研究。” 他直到 8 月份还是美国政府对策加速小组（前身为“曲速行动”）的 COVID-19 疫苗开发主管，现在是白宫科技政策办公室的特别顾问。
免疫原性研究将测量变异株疫苗引发的免疫反应——例如，抗体或 B 细胞水平的增加——并将这些反应与第一代疫苗的效果进行比较。 这似乎是一些疫苗制造商的发展方向：根据欧洲监管机构的指导，阿斯利康将在其 Beta 疫苗试验中使用这种方法。
Moderna 也在关注免疫原性数据，并与南加州的一个医院系统合作，收集有关疫苗有效性的真实世界数据。 在这些观察性研究中，参与者可以选择是否接种疫苗，研究人员监测这两个组，以了解他们的状况。 米勒承认，此类研究“并不完美”，因为这两个组可能有不同的行为和风险因素。
公共卫生部门将如何确定变异株已经逃逸——因此世界需要一种新的 COVID-19 疫苗——目前尚不清楚。 潘加洛斯提供了一种衡量方法：“如果我们开始看到许多接种过疫苗的人住院，那么我们就遇到了问题，”他说。 “但现在，我们还远未达到那种程度。”
世界卫生组织有一套严格的流程，用于确定何时以及如何更改流感疫苗以匹配新出现的毒株。 这些决定部分基于长期监测和免疫病毒演变的历史。 赫本说：“COVID 并没有这种流程。”
米勒希望，更新 COVID-19 疫苗的流程最终将变得像更换流感疫苗一样简化，流感疫苗通常不需要太多临床研究。 她补充说，由于 RNA 疫苗的生产速度比传统疫苗更快，“我们的想法是使这种转换比我们更换流感疫苗的速度更快。”
本文经许可转载，并于 2021 年 10 月 20 日首次发表。