下一波疫苗开发者开始引入新技术来应对快速传播的变异株，并且他们正在与弱势的中低收入国家（LMIC）的生产商和机构而非熟悉的 COVID-19 疫苗制造商达成协议。技术流动并非完全单向。印度海德拉巴的 Bharat Biotech 最近报告称，其疫苗 Covaxin 的 3 期试验中期读数显示有效率为 81%，该公司已与一家名为 Ocugen 的公司合作，作为其在美国的开发和商业合作伙伴。
几种 SARS-CoV-2 变异株的出现引起了人们对疫苗效力受损的担忧，但许多疫苗开发者已经预料到了这个问题。“这种情况对我们来说真的没什么意外，”比利时尼尔市 eTheRNA Immunotherapies 的首席执行官 Steven Powell 说。“我们的初衷一直是创造一种具有交叉毒株保护作用的疫苗，”他说。eTheRNA 和其他疫苗开发者正在采取几种不同的途径和方式来构建一系列提供广泛保护的选择：从基于基因重编程的减毒活疫苗到口服疫苗、鼻内疫苗、自扩增 RNA 疫苗和计算机设计的病毒样颗粒 (VLP)，以及肽疫苗和 RNA 疫苗，这些疫苗旨在提供针对不同 SARS-CoV-2 毒株的保护。
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开发活动的规模也引人注目。米尔肯研究所的疫苗追踪器（不包括那些已经获得授权的疫苗）列出了七个临床阶段的 DNA 疫苗项目、11 个灭活病毒疫苗、一个减毒活病毒疫苗、八个非复制型病毒载体、五个复制型病毒载体、19 个亚单位（病毒的一部分）疫苗、五个 mRNA 疫苗和两个基于 VLP 的疫苗。这些项目的地域分布也很广。
“我们特别关注的一个特点是热稳定性，”总部位于奥斯陆的流行病防范创新联盟 CEPI 的疫苗研发项目和技术主管 Nick Jackson 说，CEPI 已与世界卫生组织和 GAVI 共同建立了 COVAX 机制，向低收入和中等收入国家提供疫苗。“其他可能更容易在低收入和中等收入国家提供的疫苗类型是那些可以自我管理或更容易给药的疫苗——例如，鼻腔喷雾剂或药丸形式。这将意味着疫苗可以更容易地运送到偏远地区，并减少对医疗保健场所和人员的依赖。”无人机技术也正在被部署以加速向偏远地区的分发——在加纳，将通过 Zipline（一家医疗无人机交付公司）、UPS 基金会和该国政府之间的合作，以这种方式交付 250 万剂疫苗。
甚至在疫情到来之前，总部位于德国图宾根的 CureVac 和 CEPI 就在共同开发便携式 mRNA 打印技术，该技术可以在当地环境中快速生产数十万剂疫苗。“我们去年制定了‘第二波’产品组合，”Jackson 说。Jackson 说，这仍然处于原型阶段。“这确实是 mRNA 未来在全球产生影响的关键。”CEPI 还在与 GreenLight Biosciences 进行“积极讨论”，后者开发了一种低成本的无细胞 mRNA 生产方法，该方法依赖于从酵母生物质中收获核苷酸。
与此同时，新的制造合作伙伴关系，例如总部位于瑞士巴塞尔的诺华制药公司和 CureVac 之间以及默克公司和强生公司之间的合作，将为全球供应增加急需的生产能力。
新的变异株已经迫使疫苗开发者重新调整工具。阿斯利康的编码 SARS-CoV-2 刺突 (S) 蛋白的黑猩猩腺病毒载体疫苗在南非的一项效力试验中似乎受到了严重损害，这促使该国当局停止了其推广。根据最近的一项独立研究，诺瓦瓦克斯基于皂苷（Matrix-M）佐剂的 S 蛋白纳米颗粒疫苗 NVX-CoV2373 也受到了损害，尽管程度不如前者。辉瑞/BioNtech 和莫德纳疫苗也显示出针对首次在巴西和日本发现的 B.1.1.28 变异株的中和活性大幅丧失。
尽管这些公司坚持认为他们各自的改良 mRNA 疫苗仍然可以为变异株提供足够的保护，但他们正在开发针对首次在南非发现的 B.1.351 变异株的加强针。辉瑞和 BioNtech 也在一项新的研究中评估第三针的效果，该研究将招募来自他们最初的 1 期试验的志愿者。CureVac 和总部位于伦敦的葛兰素史克也披露了共同开发一种 mRNA 疫苗的计划，该疫苗可预防多种病毒变异株。
未来可能会出现更多新的病毒变异株，这对疫苗开发者来说意味着扩大他们针对的病毒表位（免疫细胞识别的部分）的范围。第一波疫苗集中在 S 蛋白上，产生识别蛋白质中称为受体结合域 (RBD) 的部分的抗体和 T 细胞，以防止病毒进入宿主细胞。下一代疫苗将需要诱导能够跨毒株提供保护的免疫力，并扩大靶向病毒抗原，即引发免疫反应的病毒部分。为此，疫苗需要靶向病毒上高度保守的 T 细胞表位和引发广泛中和抗体反应的表位。其他潜在的调整可能确保疫苗刺激粘膜免疫、单剂量保护或在室温下保持稳定。
未来可能会出现更多新的病毒变异株，这对疫苗开发者来说意味着扩大他们针对的病毒表位（附着位点）的范围。第一波疫苗集中在 S 蛋白上，产生识别蛋白质中称为受体结合域 (RBD) 的部分的抗体和 T 细胞，以防止病毒进入宿主细胞。下一代疫苗将需要产生能够跨毒株提供保护的免疫力，并扩大相关的病毒抗原，即引发免疫反应的病毒部分。为此，疫苗需要靶向病毒上高度保守的 T 细胞表位和引发广泛中和抗体反应的表位。其他潜在的调整可能确保疫苗刺激粘膜免疫、单剂量保护或在室温下保持稳定。
其中一些方法现在已进入临床。世界产量最大的疫苗制造商印度血清研究所正在进行一项 1/2 期试验，该试验使用从英国牛津的 SpyBiotech 获得许可的 VLP 技术进行抗原递送方法，开发 COVID-19 疫苗。它结合了乙型肝炎病毒表面抗原 (HBsAg)（携带所需的有效载荷）和蛋白质结合技术，将刺突蛋白呈递给免疫系统。
HBsAg 自发形成 VLP，这是一种可以附着任何蛋白质抗原的结构。该技术由 SpyBiotech 联合创始人 Mark Howarth 在牛津大学开发，工程师化了一种蛋白质的一部分，该蛋白质帮助
“从头开始制造 VLP……确实需要时间，”SpyBiotech 联合创始人、首席执行官兼首席科学官 Sumi Biswas 说。但该平台现在已经到位，初步临床数据即将公布。“对于下一次大流行，您不必再次制造 VLP。”
另一种基于华盛顿大学蛋白质设计研究所 (IPD) 开发的计算机设计的蛋白质纳米颗粒的 VLP 技术正在早期试验中，该试验由韩国城南市的 SK Bioscience 和 CEPI 合作进行，他们拥有该技术在非西方市场开发 COVID-19 疫苗的权利。他们的 COVID-19 疫苗 GBP-510 包含两种蛋白质成分：一种蛋白质与刺突蛋白融合，另一种蛋白质与第一种蛋白质结合时会自发形成 VLP 结构。“它可以以非常受控的方式完成，这对于疫苗的重现性非常重要，”CEPI 的 Jackson 说。单个颗粒可以容纳 60 个靶抗原拷贝。小鼠数据表明，即使在低剂量下，该结构也具有高度免疫原性——能够产生免疫反应。“我们认为，VLP 的中和滴度本质上优于可溶性蛋白质方法，”Icosavax 的首席执行官 Adam Simpson 说，该公司正在为包括 COVID-19 在内的多种适应症开发 VLP 平台。“这些颗粒的尺寸非常适合免疫细胞运输到淋巴结。”
加州理工学院的 Pamela Bjorkman 领导的一个小组报告了有希望的免疫原性数据，该数据采用 SpyCatcher/SpyTag 系统来修饰带有多种抗原的蛋白质纳米颗粒。这些结构包含来自各种人类和动物冠状病毒的四到八种不同刺突蛋白 RBD 的多个副本，在小鼠中引发了免疫反应，甚至对颗粒中未代表的毒株也提供了保护。其效果远强于用单一抗原或人类康复血浆进行免疫后的效果。“这并不令人惊讶，但它的确效果非常好，”加州理工学院博士生 Alex Cohen 说，他是该论文的第一作者。
该小组现在已开始测试其针对 B.1.351 lineage 毒株的构建体。“从我们的初步数据来看，我们的构建体似乎没有下降很多，”Bjorkman 说。“下一步将是保护研究。”来自非人灵长类动物的数据将使该小组能够根据现有疫苗对他们的构建体进行基准测试。这项工作即将通过与美国国家过敏症和传染病研究所的 Malcom Martin 的合作开始进行。Bjorkman 说，如果这种方法确实产生了有效的疫苗，那么与当前蛋白质亚单位疫苗的生产相比，其生产将是“微不足道的”。
与 VLP 一样，减毒活疫苗通常具有高度免疫原性。更重要的是，由于所有病毒抗原都存在，因此它们预计也会引发类似于对抗感染的免疫反应。印度血清研究所也处于这种方法的最前沿，通过与 Codagenix 的合作推进减毒活 COVID-19 疫苗，Codagenix 开发了削弱病毒复制的技术。对于其 SARS-CoV-2 疫苗 COVI-VAC，Codagenix 在编码病毒刺突蛋白的基因中引入了 283 个沉默突变。“我们的平台是一种算法——它不是载体病毒，也不是 VLP，”首席执行官兼联合创始人 Robert Coleman 说。COVI-VAC 目前处于 1 期试验阶段，以单剂量、无针鼻内疫苗形式给药，并且可以大规模轻松生产。尽管有效剂量尚未确定，但 Coleman 估计它可以产生“每毫升约 50 剂”。
Meissa Vaccines 采用类似的方法，使用呼吸道合胞病毒 (RSV) 而不是 SARS-CoV-2 本身作为载体，将 SARS-CoV-2 刺突蛋白呈递给免疫系统。其候选疫苗也以单剂量鼻内给药，旨在引发粘膜和全身反应。“我们有可能阻止传播，并且，我想说，成为终局的一部分，”首席执行官兼创始人 Marty Moore 说。一项 1 期研究预计很快开始进行。一种类似的用于预防 RSV 感染的构建体已经完成了两项 1 期研究。“这种疫苗真正独特之处在于其安全性非常高，”他说。制造成本也很低。“我们说的是每剂几美分，”他说。
片剂形式的疫苗将大大缓解生产和分销挑战，尤其是在资源匮乏的环境中。Vaxart 是首批将口服 COVID-19 疫苗推进临床的公司之一。“制造疫苗只是问题的一部分，”首席科学官兼创始人 Sean Tucker 说。“限制速度的步骤将是您能多快将其放入人们的胳膊中。”初步 1 期数据表明，Vaxart 的疫苗（由编码 SARS-CoV-2 刺突蛋白和核衣壳蛋白的工程腺病毒组成）引发了强烈的 T 细胞反应，这可能提供长期保护。然而，该疫苗在产生全身抗体反应方面的效果较差。
引发强烈的 T 细胞反应也是英国牛津的 Emergex 的重点。他们的方法基于一个艰苦的过程，即识别早期 T 细胞反应的靶标病毒表位。“康复血液中的 T 细胞反应与您用来摆脱 COVID-19 的 T 细胞反应不同，”首席执行官兼联合创始人 Thomas Rademacher 说。Emergex 正在开发一种合成肽基疫苗，旨在产生识别感染周期早期产生的病毒肽的 T 细胞。该公司计划在美国、欧洲和巴西开始临床试验，在巴西，它与里约热内卢的奥斯瓦尔多·克鲁斯基金会（一家历史悠久的疫苗研究所）建立了合作伙伴关系。
鉴于当前疫苗针对主要流行毒株和新兴变异株提供的保护水平尚不确定，下一代 COVID-19 疫苗的管线是否是必需的，目前尚不清楚。那些免疫计划最先进的国家提供的真实世界数据将有助于消除一些不确定性。与此同时，为这些项目持续提供资金对于将最有希望的技术置于更坚实的基础上至关重要。mRNA 疫苗的巨大成功建立在数十年的投资基础上——但结束这场破坏性极大的大流行的解决方案可能需要更广泛的不同疫苗平台，这些平台可以中和广泛的病毒变异株，并在全球各地能力不同的国家发挥作用。