帕特里克·桑顿是得克萨斯州休斯顿市一位 40 岁的数学老师，他依靠自己的声音与高中生清晰地交流。因此，当他开始感觉自己从新冠中康复时，他很高兴在一个月失声后找回了自己的声音。桑顿在 8 月中旬生病，症状与中度病例的典型症状相似：喉咙痛、头痛、呼吸困难。到 9 月底，“我或多或少认为自己正在康复和痊愈，”桑顿说。“但在 9 月 25 日，我睡了个午觉，然后我妈妈打来了电话。”两人通话时，桑顿的母亲说很高兴他的声音恢复了。然而，有些不对劲。
“我意识到有些词在我的嘴里感觉不对劲，你知道吗？”他说。它们感觉乱糟糟的，卡在里面。桑顿突然患上了严重的口吃，这在他一生中是第一次。“我找回了我的声音，但它弄坏了我的嘴，”他说。在讲述了整个故事几分钟后，桑顿筋疲力尽地叹了口气。想到带着口吃回去教书，“那太可怕了，”他说。
到了 11 月，桑顿仍然在低能量、胸痛和头痛中挣扎。而且“有时我的心率会突然决定我们正在被老虎追赶，不知从哪里冒出来，”他补充道。桑顿说，到那时，他的口吃只会变得更糟，他担心这反映了他大脑中某种更隐伏的疾病，尽管医生坚称这种言语障碍仅仅是压力的产物。
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越来越多的证据警告说，当新型冠状病毒或 SARS-CoV-2 从体内清除后，疫情的后遗症不一定会消失。在数百万从 COVID-19 呼吸系统并发症中幸存下来的人中，许多人即使在轻症病例之后，仍然带着挥之不去的症状生活。神经系统症状，从疲劳到脑雾到嗅觉丧失，在病毒从体内消失后仍然存在。
早期对英国 153 名 COVID-19 患者的调查和最近对意大利住院患者的预印本研究都发现，约有三分之一的人患有某种神经系统症状。其他估计甚至更高。“COVID 的[神经系统]表现形式非常广泛，”伦敦国王学院的神经精神病学家、英国研究的合著者托马斯·波拉克说。“有些是完全毁灭性的，如中风或脑炎，有些则更为微妙。”越来越常见的症状包括疲劳和记忆力问题，有时还会出现新的精神错乱或躁狂病例。
一些 COVID 后遗症的神经系统表现，如口吃，比其他症状更奇怪。但休斯顿的桑顿并不是唯一受折磨的人。密歇根大学的神经科学家 Soo-Eun Chang 是少数研究口吃的研究人员之一。“虽然压力和焦虑不是口吃的原因，但它们确实会加剧口吃，”Chang 说，这对桑顿来说也是如此。但她说，这种疾病的根源在于大脑的复杂回路，这些回路协调人类言语所需的数百万个神经元连接。
虽然大多数人在两岁左右学习说话时会出现这种言语障碍，但神经性口吃可能在脑外伤（如受伤）后出现。Chang 说，她在临床实践中的同事报告说，在大流行期间，口吃病例有所增加——主要是在那些现有口吃恶化或儿童期口吃复发的人中。*
她说，感染病毒可能会导致扰乱言语的状况。“言语是人类执行的更复杂的运动行为之一，”Chang 说。“字面上涉及 100 块肌肉，它们必须在毫秒级时间尺度上协调，所以这是一项了不起的壮举。这取决于功能良好的大脑。”COVID 的炎症反应可能会破坏这些回路的效率。“对突触连接的免疫介导攻击可能导致大脑功能的改变，”她说。
SARS-CoV-2 可以进入人脑的想法主要得到尸检研究的支持，例如柏林夏里特医学院的神经病理学家弗兰克·海普纳和他的同事的一项研究。研究人员在大脑的特定区域发现了病毒的证据，可能靠近入口部位。一个入口可能是鼻腔内膜，即嗅觉黏膜，它与神经元细胞密切接触，可能提供通往大脑的途径。“我们从该区域开始，然后物理映射了[一条穿过]区域的通路，一直到嗅球，再到脑干核，”海普纳说。研究人员在那些遥远的脑干区域发现了病毒蛋白的证据，但在大脑的其他区域没有发现。“这告诉我们，或者说很可能，病毒沿着嗅神经的黏膜途径作为进入端口，”海普纳补充道。
他们还在三叉神经中看到了病毒颗粒，三叉神经是将头痛疼痛传递到大脑的感觉神经。海普纳说，他的团队还发现了病毒可能通过血管进入大脑的迹象。但尸检是在重症患者身上进行的，病毒是否会进入轻症患者的大脑尚不确定。对于大多数人来说，COVID 引起的症状可能是免疫系统活动的结果。“病毒从肺部清除，但免疫系统被触发并做着有害的事情，”海普纳说。“中枢神经系统也可能是如此。这是一个合理的推测。它可以很好地解释长期 COVID 症状，如慢性疲劳和注意力不集中。”
华盛顿州退伍军人事务部普吉特海湾医疗保健系统和华盛顿大学医学院研究血脑屏障 (BBB) 的威廉·班克斯说，“病毒不必进入大脑就能扰乱功能。我们知道会发生一场巨大的细胞因子风暴，”这意味着严重病例中免疫细胞释放炎症信号。然而，即使是轻症病例也会引发细胞因子释放。班克斯说，众所周知，“细胞因子可以穿过血脑屏障并引起类似抑郁症的症状。”研究人员将这些症状——包括对生活失去兴趣、渴望休息和睡眠增加以及认知障碍——称为“疾病行为”，这通常伴随流感或感冒。如果感染过后细胞因子继续释放，这些症状可能会拖延下去。
另一种可能性是，病毒本身没有穿过 BBB，但病毒蛋白，可能是从垂死的病毒中脱落的病毒蛋白，可能会这样做。班克斯和他的同事在最近发表在《自然·神经科学》杂志上的一篇论文中证明了这一点。他们给小鼠注射了 S1，它是 SARS-CoV-2“刺突”蛋白的一半，发现它很容易穿过 BBB。与班克斯在 VA 普吉特海湾和华盛顿大学医学院共事的米歇尔·埃里克森说，这项工作“至少在小鼠身上，增加了一条定义的途径，通过该途径病毒可以在没有炎症的情况下进入大脑，”当血脑屏障可能渗漏时。“我们看到刺突蛋白可以进入完整的 BBB，”她补充道。“通常，渗透几乎完全是由于 BBB 破坏造成的。但在这里，它只是轻微破坏，这让我们非常惊讶。”
结果暗示，不仅 S1 蛋白，而且病毒本身也可能穿过 BBB。病毒蛋白可能通过与神经元和其他关键脑细胞上的蛋白质结合而造成损害。“我们知道这些结合蛋白具有很强的神经毒性；它们会诱发压力，”班克斯说。任何病毒物质的存在都可能“激发免疫系统”。
还有另一种可能性：病毒可能导致免疫系统产生有害的自身抗体。这些蛋白质不仅与病毒结合，还与体内其他蛋白质结合，直接破坏它们的功能或触发对细胞的免疫攻击。“COVID 会严重破坏免疫系统，”神经精神病学家波拉克说。“各种炎症介质会大量涌现。”一些早期证据表明，抗 SARS-CoV-2 抗体可能对大脑和身体组织产生反应，他说，这可能发生在神经元上。
自身抗体是最近描述的神经系统疾病（称为抗 NMDA 受体脑炎）的罪魁祸首，这种疾病可引起疲劳、脑雾，甚至精神错乱和昏迷。免疫系统蛋白质与对神经元信号传导至关重要的 NMDA 受体结合。“与神经元蛋白结合往往会破坏突触功能，就像抗 NMDA 受体抗体的情况一样，”波拉克说。“这会导致信号传导功能障碍，信息处理失灵。”
自身抗体假说仍需进一步研究。“这可能是最投机性的，也是我们知之甚少的，”班克斯说。 疲劳、脑雾和其他症状可能源于多种不同的免疫介导机制。但研究人员一致认为，大脑信号从神经元传递到神经元的突触可能受到破坏。“我们距离确切了解这些模糊的反应是如何产生的还很遥远，”波拉克说。“但总的原则是，如果你在系统或大脑中制造扰动，你就会影响它的计算能力。”
斯坦福大学托尼·韦斯-科雷实验室的安德鲁·杨最近的预印本工作也暗示，大脑在 COVID-19 后会发生广泛的变化，这可能导致神经系统症状。杨和他的同事发现，在死于该疾病的患者的大脑细胞中，基因开关的模式发生了改变。在神经元和其他脑细胞——神经胶质细胞和称为小胶质细胞的免疫细胞——中观察到了这些差异。基因激活模式与在死于流感或非病毒原因的人中观察到的模式不同。
杨的团队检查了皮层的一个区域，发现皮层第 2/3 层特定区域的神经元发生了显着的基因表达变化。这些神经元最近被认为在人类思维所需的复杂处理中起着关键作用，因此它们活动的破坏可能导致精神模糊。
研究人员在皮层中看到的基因变化模式反映了精神疾病（如精神分裂症和抑郁症）中绘制的基因通路。此外，杨还发现了小胶质细胞中的基因表达变化，小胶质细胞会清除废物并吞噬死亡细胞，这一过程称为吞噬作用。如果细胞正在死亡，甚至在细胞承受压力时，小胶质细胞可以消耗或吞噬神经元胞体和突触，从而重塑神经回路。神经元通常不会再生，因此认知功能可能会受损。
不仅神经系统症状困扰着患者。更常见的精神疾病也在影响着 COVID 患者。《柳叶刀精神病学》杂志上发表的一项研究表明，患上该疾病导致焦虑、抑郁和睡眠障碍的风险更高。牛津大学的保罗·哈里森和他的同事筛选了近 7000 万美国人的电子健康记录，并确定了 62,000 多名被诊断出患有 COVID-19 的人。哈里森说，在确诊后的三个月里，“我们发现，与其他健康状况相比，COVID 与常见精神疾病诊断的发生率大约高出两倍。”
为什么 COVID 会增加患精神疾病的风险尚不清楚。但哈里森说，病毒本身可能没有直接责任。他指出了患上可能致命疾病的心理后果，这种疾病可能会阻止你从医院回到家人身边。“与诊断相关的所有类型的急性压力都存在，”他说。“我认为这些因素将是我们观察到的关联的最重要解释。”不过，哈里森补充说，病毒引发的免疫反应也可能对大脑产生影响，从而可能引发精神症状。他正在进行一项研究，以调查 COVID-19 的长期心理健康影响，包括脑雾和疲劳等症状。
COVID 的后遗症无疑将持续存在。虽然到 12 月桑顿仍在挣扎，但他的口吃和精力水平有所提高，并且他已经重返教学岗位。“孩子们在这方面做得非常好，”他说。“这是一条坎坷的道路，但曙光就在前方。”
班克斯说，尽管如此，持久的影响可能意味着不仅会给少数人带来令人烦恼的症状，还会带来公共精神健康危机。“最终结果可能是——尽管死亡率非常可怕，可能有千分之一的美国人死亡——但最终，可能会有高达十分之一的人受到这种后遗症的影响，”他补充道。“这可能根植于神经免疫。”
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*编者注（2021 年 1 月 22 日）：这句话在发布后进行了编辑，以更正对 Soo-Eun Chang 关于口吃病例增加的评论的描述。