虽然杂乱无章可能令人讨厌，但通常不会构成健康威胁——除非你是一个正在衰老神经元。随着脑细胞老化，细胞内和周围的一些蛋白质会错误折叠。它们扭曲成错误的形状，无法完成日常工作。然后它们聚集在一起形成威胁性的团块。如果不加以清除，这种“垃圾”会压垮神经细胞的质量控制系统，引发无法治愈的脑部疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈症。
因此，尽管这些疾病会产生不同的症状，并且已经花费数十亿美元研究针对其独特分子罪魁祸首的潜在药物，但一些科学家正在将赌注押在可能适用于多种疾病的跨领域方法上。哥伦比亚大学的神经科学家凯伦·达夫说，与其追逐阿尔茨海默病的淀粉样蛋白β或帕金森病的α-突触核蛋白等蛋白质，一位研究人员已经着手采取不同的方法：“我决定或许我们应该尽可能地清除掉尽可能多的异常折叠、看起来很糟糕的蛋白质。” 提高细胞质量控制程序而不是解除特定病理蛋白质武装的策略，在作为人类神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和额颞叶痴呆）模型的实验动物中看起来很有希望。几种分子已经进入人体试验阶段。通往获批疗法的道路仍然漫长，但越来越多的基础研究正在推动人们寻找与细胞清理过程相互作用的药物，从而为治疗一大类脑部疾病提供通用的方法。
细胞有两个主要系统来清除过量或受损的蛋白质。大部分快速清理工作发生在称为蛋白酶体的圆柱形废物处理单元中，蛋白酶体将不需要的物质切成更小的碎片，这些碎片可以回收成新的蛋白质。蛋白酶体还通过分解错误折叠的蛋白质来控制细胞垃圾。当这些“恶棍”聚集在一起，团伙变得太大时，细胞会调用第二个降解过程——自噬。自噬一词源于希腊语，意思是“自我吞噬”，自噬系统将蛋白质聚集物和功能失调的细胞成分送入称为溶酶体的酸性区室，在那里酶会将它们分解。
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在阿尔茨海默病和其他所谓的蛋白质病（由畸形蛋白质引起的疾病）的早期阶段，特定的蛋白质会呈现错误的形状，并与类似的“坏分子”结合，形成堆积在大脑中的团块。一段时间以来，细胞的清理队伍一直在控制垃圾，一旦蛋白质聚集物开始堆积，就立即将它们送去降解。然而，自噬率会随着年龄增长而减慢。随着时间的推移，越来越多的流氓蛋白质压垮了系统，细胞生病并死亡——或者，至少，这是传统的看法。
但问题远比这更深；不仅仅是异常蛋白质聚集并堵塞大脑。纽约大学的神经生物学家拉尔夫·尼克松说，科学家们正在发现，许多扭曲变形的蛋白质通常在原本应该帮助细胞摆脱它们的处理系统中执行重要的工作。问题已经追溯到特定基因的层面。一些疾病突变会使正常蛋白质发生偏差，使其折叠成错误的形状。错误折叠的蛋白质通常会行为异常，这会扰乱细胞的清洁系统，并使生物体更容易受到任何数量的蛋白质病的影响。
一种著名的“坏分子”是早老素-1。这种蛋白质是酶促引擎的一部分，该引擎通过从较大的前体蛋白 APP 中剪切出来，产生淀粉样蛋白 β——阿尔茨海默病的关键分子罪魁祸首。早老素-1 基因中的缺陷会导致罕见的遗传性阿尔茨海默病，这种疾病会在较年轻时发作。然而，除了淀粉样蛋白之外，早老素-1 还具有重要的有益功能。尼克松和同事与阿尔伯特·爱因斯坦医学院的教授安娜·玛丽亚·库尔沃合作发现，早老素-1 有助于控制溶酶体的酸度。早老素-1 异常的神经元清理废物的能力较差，并会积累有害的蛋白质聚集物。最近，尼克松的团队发现 APP 阻碍了废物处理系统，而神经簇中的废物处理系统会衰退，并在阿尔茨海默病早期引发记忆力衰退。连同早期关于早老素-1 的研究，这些发现突出了靶向蛋白质降解途径以帮助细胞处理有害病理分子积累的疗法的潜力。
随着阿尔茨海默病协会本周在多伦多开始其年度会议，对新方法的需求变得更加迫切。阿尔茨海默病是一种仍然没有从根本上改变疾病进程的治疗方法的疾病，因为一种又一种候选药物的试验都以失败告终。
帕金森病和亨廷顿舞蹈症的研究发现了更多疾病蛋白质的例子，这些蛋白质在突变时会阻碍神经元中的蛋白质清除途径。库尔沃的研究小组发现，一种与遗传性帕金森病相关的突变蛋白堵塞了溶酶体通道。这导致 α-突触核蛋白积聚并在控制运动功能的脑区形成有毒团块。去年，库尔沃与休斯顿德克萨斯大学健康科学中心的教授张胜合作，进行实验表明，亨廷顿蛋白（亨廷顿舞蹈症蛋白）帮助细胞的自噬系统识别应该消除什么。库尔沃指出，研究人员过去非常关注亨廷顿蛋白的毒性，以至于发现这种分子有正常的日常工作令人惊讶。亨廷顿蛋白不是束缚清洁系统的“坏人”，而是“碰巧也是清洁队伍的一员”，她说。“这改变了我们必须处理问题的方式。”
近年来，库尔沃和同事们发现，稍微提升一下清洁队伍的能力可能会大有帮助。困难的部分在于弄清楚要调整哪些部分。“有很多种打扫房子的方法——吸尘器、扫帚，”库尔沃说。同样，在细胞中，“有很多种方法可以将蛋白质带到溶酶体。” 溶酶体是自噬系统中降解的畸形蛋白质的最终目的地。一种类型的自噬将细胞物质块包裹到与溶酶体融合的“袋子”中。另一种自噬分支——库尔沃实验室的专长——涉及分子伴侣，分子伴侣护送行为不端的蛋白质通过特殊的隧道进入溶酶体。
几年前，她的团队设计了一种化学物质，可以帮助细胞产生更多的隧道组件。在培养细胞中进行测试时，该化合物特异性地激活了伴侣介导的自噬，而没有触及其他途径。更重要的是，在最近尚未发表的研究中，该化学物质似乎可以改善模仿阿尔茨海默病某些特征的小鼠的焦虑、抑郁和记忆力。研究人员还计划在模拟帕金森病的小鼠中测试该化合物。
然而，篡改分子伴侣可能很棘手。有时分子伴侣会抓住坏蛋白质太久。主要的分子伴侣不是很挑剔。它们识别所有未折叠的蛋白质——“任何无序或伸展开来的东西”——并覆盖那些暴露的粘性区域以防止结块，南佛罗里达大学的神经科学家查德·迪基说。因此，分子伴侣很容易与 tau 蛋白混淆，tau 蛋白会积聚在阿尔茨海默病患者的大脑中。正常情况下，tau 蛋白与微管结合——微管是细胞内移动染色体和囊泡的分子传送带。然而，在疾病的早期阶段，tau 蛋白会发生变化，使其脱离微管。由于 tau 蛋白具有松散的分子结构，分子伴侣将自由漂浮的 tau 蛋白视为错误折叠的蛋白质。它们抓住它，试图将其放回微管上，而不是将其送去降解。结果，tau 蛋白在细胞内积累，形成臭名昭著的团块，这些团块被认为是神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和进行性核上性麻痹）的标志性病理特征。
一旦蛋白质与分子伴侣结合，许多分子辅助因子中的任何一种都会突然出现，以决定蛋白质的命运。在 6 月份发表的单独研究中，研究团队确定了两种分子伴侣复合物，它们似乎通过将与疾病相关的蛋白质排出细胞而发挥作用。佛罗里达州的研究小组确定了一种辅助因子，该辅助因子与 tau 蛋白、α-突触核蛋白和其他与疾病相关的分子结合，以驱逐它们。“我们认为这是神经元为摆脱坏蛋白质而做的最后努力，”迪基说。与此同时，美国国立卫生研究院的细胞生物学家叶义宏领导的团队发现了另一条途径，该途径使用不同的蛋白质主力来完成类似的卸载。后一种机制似乎只发送 α-突触核蛋白，而另一种系统可以倾倒几种与神经退行性疾病相关的蛋白质。
科学家们不确定新发现的途径是否相互关联，或者它们是否与先前确定的系统有关，该系统有助于清除大脑中的淀粉样蛋白 β 和其他毒素。尽管如此，研究人员对细胞可能使用这些清除机制在整个大脑中传播错误折叠的蛋白质的可能性很感兴趣——在这种情况下，靶向这些机制可能会减缓疾病的进展。
靶向自噬或抑制分子伴侣的化合物已在许多临床试验中进行过测试，主要是在癌症患者中。癌症是研究人员首次与自噬联系起来的疾病。总的来说，科学家们认为自噬可以预防癌症，尽管一些证据表明它可以帮助肿瘤细胞应对营养匮乏和其他压力。由于自噬对癌症的影响似乎是双向的，因此癌症试验已经测试了增强自噬的疗法以及阻断自噬的药物。对于神经退行性疾病，此类研究仍处于早期阶段。迪基说，一个问题是，许多实验性分子太大，无法进入大脑。另一个挑战：这些药物的选择性不是很强。它们可能会影响细胞内的其他过程。
尽管如此，几种增强自噬的化合物已经进入人体试验，用于治疗脑部疾病。其中一种药物利美尼定是一种用于治疗高血压的处方药。最近，科学家们完成了一项针对 16 名英国早期亨廷顿舞蹈症成年人的利美尼定安全性试验。试验研究人员之一、剑桥大学分子遗传学家大卫·鲁宾斯坦说，数据分析正在进行中。Bioblast Pharma 是一家总部位于以色列的生物技术公司，专注于罕见疾病，该公司正在启动一项海藻糖（一种存在于植物、真菌和无脊椎动物中的糖）的 I 期临床试验。该研究将招募健康志愿者静脉注射自噬诱导化合物。上个月，由埃默里大学教授托马斯·库卡尔领导的研究人员发表了一篇论文，表明海藻糖可以逆转额颞叶痴呆小鼠模型中的溶酶体缺陷。达夫的实验室也有未发表的数据表明，海藻糖可以减轻神经退行性疾病小鼠模型中的 tau 蛋白病理，并改善其行为。
达夫说：“似乎你只想清除大脑中的所有垃圾。”