在可能增加或降低您患阿尔茨海默病风险的数百个基因中，载脂蛋白 E (APOE) 的影响最强。科学家在四分之一个世纪前发现，携带 APOE ε4 基因版本的人患阿尔茨海默病的可能性是其他人的 4 到 15 倍，阿尔茨海默病是一种致命的脑部疾病，影响着超过五百万美国人。然而，APOE 实际上是如何引发痴呆症的在某种程度上一直是个谜——并且将其用作药物靶点的努力也屡遭失败。
该领域的注意力集中在另一个以“A”开头的词——淀粉样蛋白 β (Aβ) 上。这种蛋白质会在大脑中悄无声息地累积多年，扰乱对思考和记忆至关重要的神经连接。APOE 一直被认为是这一过程的 同谋，但寻找削弱其勾结的方法已被证明具有挑战性。
抗淀粉样蛋白药物消耗了制药公司的大量劳力。药物开发商推断，如果一种药物可以破坏那些隐伏的蛋白质团块或阻止它们形成，那么理论上它可以阻止疾病的进展。但数十亿美元已投入到大规模的降低淀粉样蛋白疗法的临床试验中，但到目前为止都失败了。
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就药物开发而言，APOE 一直处于边缘地位，但这可能很快就会改变。APOE 的功能与 Aβ 之间已经出现了联系。2012 年，波士顿科学家对阿尔茨海默病患者的尸检组织进行研究后发现，携带 APOE ε4 基因的人大脑中 Aβ 水平异常高。他们还注意到，如果将 Aβ 与 ApoE 蛋白混合，尤其是在与 ApoE4 混合时，Aβ 在试管中更容易结块。来自圣路易斯华盛顿大学和加利福尼亚大学旧金山分校研究团队的小鼠数据显示，两者之间存在类似的关系。每个实验室都使用了现有的阿尔茨海默病小鼠模型，并进一步修改了它们的基因组，以制造不同类型和数量的 ApoE 蛋白。在两项研究中，ApoE 蛋白较少的小鼠大脑中的 Aβ 斑块也较少。
但故事变得更加复杂。尽管淀粉样蛋白在早期就堵塞大脑，但记忆丧失与另一种不同的蛋白质 tau 的关联性更好，tau 在神经细胞内形成所谓的“缠结”。尽管如此，该领域的许多人仍然以淀粉样蛋白为中心，认为如果没有淀粉样蛋白首先出错，tau 就不会积累。因此，杨石和她的博士生导师，神经学家大卫·霍尔茨曼
在华盛顿大学，当他们查看一组经过基因改造产生 tau 病理学的小鼠脑切片时，感到非常惊讶。切片显示，缠结的产生与淀粉样蛋白无关，而与 APOE 完全有关。产生 ApoE4 的小鼠大脑中积累了如此多的缠结，以至于神经元大量死亡——即使不用显微镜也能看到。“当大脑变小时，就像哇，这真的很明显，”霍尔茨曼在检查啮齿动物时说道。研究人员的另一个结论同样令人震惊，并且可能最终为药物开发商提供线索：如果小鼠在基因上被改造为缺乏 ApoE，它们的大脑看起来会很好。
其他研究人员也注意到了这一点。印第安纳大学的神经科学家加里·兰德雷斯说，这些发现“从根本上改变了对话”，他没有参与这项研究。 新结果于 9 月 20 日在《自然》杂志上报道，提高了 ApoE 在阿尔茨海默病潜在分子事件混合物中的地位，并为降低大脑 ApoE 水平的药物治疗提供了强有力的支持。
但必须注意一个关键的警告。这些小鼠并不能完全模拟阿尔茨海默病。该研究的一个关键目标是查看 APOE 除了其已知的对淀粉样蛋白的影响外，是否还会驱动 tau 病理学。因此，研究人员选择了一种小鼠模型，该模型会发展出 tau 病理学和神经元丢失——但没有 Aβ 斑块。这些症状的出现是因为小鼠含有一种 tau 突变，这种突变通常会导致一种相关的退行性疾病，称为额颞叶痴呆症，该疾病会影响认知和行为。已知没有 tau 突变会导致阿尔茨海默病。然而，tau 会在两种痴呆症中受影响的大脑区域积累，因此，一些新发现可能广泛适用于 tau 驱动的脑部疾病。
就该研究的治疗意义而言，有一点似乎很清楚：如果新药要靶向大脑中的 ApoE，它们应该降低其水平，而不是升高。事实证明，这是一个关键的见解，因为之前的观察结果支持了相反的理由。这种困惑源于人体研究。当研究人员测量人体脊髓液或脑组织中的 ApoE 蛋白含量时，他们注意到，与携带其他基因版本（APOE ε3 或 ε2）的人相比，携带 APOE ε4 基因的人 ApoE 蛋白含量始终较低。小鼠数据也支持了这种想法。当兰德雷斯和同事用一种可以提高 ApoE 产生的癌症药物治疗阿尔茨海默病小鼠模型时，小鼠清除了大脑中的 Aβ 并恢复了认知功能。
因此，认为可以通过提高 ApoE 蛋白水平来拯救 APOE ε4 携带者似乎是合理的。事实上，一项小型试验给阿尔茨海默病患者使用了在小鼠身上看起来很有希望的同一种癌症药物——但它失败了。APOE ε4 基因在 25% 到 30% 的人口中存在，在占绝大多数阿尔茨海默病病例的迟发型疾病中约占 40%。（一种罕见的早发型疾病会保证一个人在遗传了某些基因的一个拷贝后，在年轻时就会患上阿尔茨海默病。）
目前的研究还涉及神经退行性疾病中一个备受争议的方面——炎症反应，炎症反应最终似乎会使疾病恶化。霍尔茨曼说，神经炎症“在没有 ApoE 的动物中几乎被完全阻止”。在 APOE ε4 小鼠中，促炎基因的水平远高于其他 APOE 变体的小鼠。
根据新的发现，可以想象一种降低 ApoE 水平的药物可能会起到三重作用。霍尔茨曼说，如果你在生命早期降低 ApoE 水平，它可以预防或减缓淀粉样蛋白沉积。如果在后期给予，干预可能对淀粉样蛋白作用不大，但可能对 tau 病理学和炎症产生重大影响——而且“你可能会有更长的时间窗口”，他补充道。“如果 ApoE 正在介导炎症反应，那么理论上你可以在任何时候降低它。”
但在现实中，情况可能并非如此简单。炎症是减缓还是加速疾病进程——因此，药物应该促进还是抑制炎症——这是一个长期存在的争论。一些研究认为，炎症反应最初是具有保护作用的：它会加速免疫细胞清除错误折叠的蛋白质，包括淀粉样蛋白和 tau 蛋白。然而，长期炎症会导致有害化学物质的释放，这些物质会杀死细胞并加剧疾病。因此，对于治疗，这可能取决于时机。加利福尼亚大学旧金山分校研究 ApoE 但未参与《自然》研究的神经科学家黄亚东认为，一种增强炎症反应的药物可能在疾病早期有所帮助，但在后期进行增强可能会使情况变得更糟。
两年前，黄亚东和加利福尼亚大学旧金山分校的一位同事共同创立了一家生物制药公司，以开发用于治疗神经退行性疾病的降低 ApoE 水平疗法。黄亚东说，其他几家公司也在研究靶向 ApoE4 的策略。到目前为止，所有这些工作都处于临床前阶段——在细胞和动物模型中进行。
潜在的疗法可能采取多种形式。一些方法可能在蛋白质水平上起作用——通过刺激 ApoE 的转换或用抗体清除 ApoE。其他疗法可能会减缓基因转录，从而使细胞制造更少的 ApoE 蛋白。借助更新的基因编辑工具（如 CRISPR-Cas9），研究人员现在可以更快、更精确地进行此类 DNA 修改。
但是安全性呢？即使在技术上可以制造出一种降低 ApoE 水平的药物，但关闭一种在体内发挥有益功能的蛋白质难道没有顾虑吗？ApoE 帮助携带胆固醇和其他脂肪通过血液。缺乏 APOE 基因的人可能会发展出危险的高胆固醇水平，并面临心脏病发作和中风风险增加的风险。然而，这些人似乎认知正常。霍尔茨曼说，理想情况下，一种疗法应该降低大脑中的 ApoE 水平，而不是血液中的 ApoE 水平。
作为第一步，他的团队正在测试是否可以通过在实验室啮齿动物的早期生活中降低 ApoE 水平来阻止或减缓 tau 驱动的神经元丢失和炎症。该方案比最近的研究更能模拟人类场景，最近的研究分析了从出生时就表达或缺乏 APOE 的小鼠。“最近关于 tau 的发现的含义是，你真的可以阻止导致认知能力下降的神经退行性变，”霍尔茨曼说。