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自从科学家们开始寻找替代我们血管中流动的血液的替代品以来,已经过去了一个多世纪,但这个梦想仍然没有破灭。即使在一项大型研究对该领域造成了看似致命的打击之后,该研究确定当时最顶级的合成血液候选物更有可能杀死你而不是拯救你的生命。即使在数十亿美元的公共和私人投资枯竭之后。即使在多家公司陷入困境之后。
然而,从2011年开始,这个奄奄一息的领域又一次获得了复兴,这一次来自一群法国研究人员,他们提出了一种提高血液供应的新方法。他们的主要见解是:不要试图重新创造数百万年的进化。相反,他们建议利用自然界已经创造的东西,通过诱导干细胞承担这项工作。
创造血液替代品的吸引力是显而易见的。当然,在战场创伤或车祸发生后,可以与任何血型配合使用且无需冷藏的人工血液的随时输血将是一种受欢迎的医疗工具。一种比红细胞典型的42天保质期更长的合成产品,甚至可以避免传播血液传播疾病的微小风险,也将是医疗愿望清单上的首选。但这种产品尚未被创造出来,也没有在人体上证明是安全的。
这并不是因为缺乏尝试。尽管血细胞在体内发挥多种作用,并与其他细胞物质发生复杂的相互作用,但大多数合成血液产品的目标只是坚持最基本的——将氧气从肺部输送到不同的重要器官,然后将二氧化碳带回肺部排出。当红细胞计数降低时,身体器官可能无法获得所需的氧气,导致人虚弱,并最终导致严重的健康问题。复制该功能最流行的方法是创造人工血红蛋白氧气载体,利用红细胞中称为血红蛋白的蛋白质作为氧气的运输服务,并通过化学方法对其进行修饰,以提高载氧能力。
但新想法是让身体自己生长替代品——一种与全血不同,但可以在紧急情况下满足要求的替代品。
由巴黎皮埃尔和玛丽·居里大学医学院血液学教授 Luc Douay 领导的一个巴黎研究小组已经取得了一些成功。他们从患者体内循环的血液中提取出干细胞样细胞,并将它们操作成与体内正常运输氧气的红细胞几乎相同的红细胞。该团队将两毫升干细胞衍生的血细胞注射回患者体内——这个量远小于典型输血所需的量。这些创造物在冷藏温度下储存良好,并在体内的循环存活时间与原始红细胞相当。
成功了。简而言之,这项工作(尽管只针对一个人,提取他自己身体的细胞)证明了这是可以做到的。“这是一种很有希望的方法,”美国国立卫生研究院输血医学部主任哈维·克莱因说。“有一些悲观主义者认为,由于成本原因,它永远不会在实践层面实现,但我一生中听过关于包括 60 年代的骨髓移植在内的不同医学领域的类似说法。”尽管如此,他和其他人警告说,该领域还远未能够放弃对日常护理的献血者的需求。事实上,人工血液产品的市场可能仅限于血型罕见的人以及那些由于血液疾病而需要每隔几个月输血的人。
对于一个充斥着古怪甚至令人尴尬的努力以获取血液救生能力领域的这一进展来说,这是一个令人鼓舞的一步。1667年,动物对人类的输血经历了一段短暂的尝试。但直到1818年,才进行了第一次人对人的输血——在我们了解血型以及身体如何以及何时排斥某些输血之前。血液产品研究还包括19世纪后期尝试将患病患者连接到新鲜牛奶输液。推理是,牛奶和血液一样,含有乳化在液体中的脂肪。此外,牛奶比血液更安全,因为它不会凝结。当患者死亡时,医生认为这是由于其他并发症造成的。不用说,牛奶注射液,就像动物血液中的注射液一样,从未真正流行起来。
在美国,由于献血者的存在,大多数患者都有足够的血液产品供应。一个健康的人献血后,这种液体通常会在离心机中旋转并分离成几个部分。最常见的是,患者接受红细胞输血,红细胞是血液中将氧气输送到全身组织的部分。(患者也可能接受有助于抵抗感染的白细胞或血小板的输注,血小板是小的、无色的细胞碎片,通过凝血来帮助止血。)
尽管大多数人一生中只输血一两次(如果需要的话),但患有镰状细胞性贫血等疾病的人需要持续输注红细胞。但每次输血都存在身体可能感染、排斥外来血液或形成抗体的风险,这些抗体将导致身体在未来排斥和破坏某些血液。然而,一个主要威胁是,每次输血都会增加体内铁超负荷的风险。所有红细胞都含有铁,但身体在摄取所需铁后,没有容易的方法来处理多余的铁。相反,它被存储在包括心脏、肝脏和胰腺在内的器官中。每次输血都会增加铁的积累,这会损害器官,并最终证明是致命的。
法国研究人员希望使用由干细胞新制造的血细胞可以帮助缓解这些铁积聚问题。“我们认为,由于输血效率,每年输血次数可以至少减少三到五次,”Douay 说。
秘密在于源自干细胞的红细胞的年龄。尽管来自献血者的红细胞通常保质期为 42 天,但它们是较旧和较新细胞的混合物,这意味着其中一些细胞可能在体内持续时间不长。使用干细胞衍生的替代品,所有血液产品都将是新的,这在理论上可以使患者每次输血获得更多益处。理想情况下,接受输血的患者唯一会感觉到的不同之处在于,他接受输血的频率会降低。“如果你有全新的细胞,你应该能够增加输血之间的间隔,这样你就可以延长输血间隔,”英国国际血型参考实验室主任大卫·安斯蒂说。“你也许能够改善这些情况下的生活质量。”这不是一个完美的解决方案,因为它可能会在输血之间增加几个月而不是几年,但这可能是一个开始。
此外,研究人员可以仔细选择每批干细胞培养的血型,为血型极为罕见的人建立所需的血液产品储备,这些人由于血细胞组成而难以找到适合输血的血液配型,因为他们会排斥大多数其他类型的血液。但到目前为止,所有这些仍然是理论上的——自从最初的突破以来,在美国或欧洲,没有任何新的血液产品接近监管批准。
最大的障碍可以说是货币上的而不是技术上的,但货币上的障碍是巨大的。为了与目前高质量血液产品的价格相匹配,该过程必须至少提高五倍的成本效益,Douay 在最近发表在《生物技术杂志》上的一项研究中指出。尽管目前平均医院从献血者血液中制造一个单位红细胞的价格约为 225 美元,但为有罕见血液需求的人保存的更昂贵的独特红细胞储备,每个单位的价格可能在 700 美元到 1,200 美元之间。相比之下,使用 Douay 的方法,等量血细胞的价格(假设可以成功生产出那么多产品)可能约为 8,330 美元。如果一切不按计划进行,每个单位甚至可能花费高达 15,000 美元,Douay 估计。
此外,Douay 早期使用在培养物中培养细胞的方法进行更大规模生产的想法将是“妄想”,他说。他说,要制造一个单位的血液——大约一品脱——需要在大约 400 个 30 厘米 x 20 厘米的烧瓶中培养细胞。但即使有无限的烧瓶空间,仍然不可能实现,因为将需要保持的恒定 pH 值和温度控制将是不可能维持的。他说,需要的是一个自动化的、搅拌式的大型生物反应器(他的团队希望有一天自己生产)。加拿大血液服务机构开发副主任杰森·阿克说:“即使像红细胞这样看似简单的没有细胞核的东西,也进化出了一个比我们在显微镜下看到的更复杂的结构和功能。”
Douay 并不感到惊讶,科学花了超过一个世纪才到达这个地步,在这个地步,用干细胞替代血液产品的未来仍然只是一种幻想。“多年来,”他说,“我们试图取代自然,并做得和自然一样好。”干细胞的再生能力可能只是为该领域注入新的选择。